epoxomicin通过内质网应激诱导前列腺癌细胞凋亡机制的研究

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1、分类号密级ＵＤＣ编号讀似序博壬学位论文却ｏｘｏｍｉｃｉｎ通过内质网应激诱导前列腺癌细胞调ｔ机制的硏究Ｒｅｓｅａｒｃｈｏｆ化ｅｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｉｎｄｕｃｅｄｂｙｅｏｘｏｍｉｃｉｎｐｖｉａｅｎｄｏｐｌ犯ｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｏｎｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ．王利平导师姓名罗荣城专业名称脚婚学培养类型在职博±论文提交日期２０１５年５月１９日■南方医科大学２０１２级博击学位论文巧ｏｘｏｍｉｃｉ

2、ｎ通过内质网应激诱导前列腺癌细胞调ｔ：机制的研究Ｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｔｈｅｃｅｌｌａｐｏｔ；ｏｓｉｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｉｎｄｕｃｅｄｂｐｙｅｏｘｏｍｉｄｎｖｉａｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｅ山ｕｍｓｔｒｅｓｓｏｎｒｏｓ化化ｐｐｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ．课题来源：自选题目学位申请人王利平导师姓若罗荣城专业若称肿瘤学培养类型专业型培养层次在职博壬所在学院中西医结合医院２０１５年５月巧日广州Ｉ博壬学位论文Ｅｐｏｘｏｍｉｃｉｎ通过内质网应激诱导前列腺癌细胞调ｔ机制的

3、研究研究生：王利平导师：罗荣城摘要背景：一前列腺癌发病率在美国占男性肿瘤发病的第位，死亡率占男性肿瘤死亡原因的第二位。目前由于中国人口老龄化，前列腺癌的发病率明显增加。在我国前列腺癌发病－８４７５－８５、死亡分别集中在６０岁和岁Ｗ上癌是雄激素依赖性疾一。病，因此阻断雄激素受体信号是前列腺癌治疗的标志许多患者最初从２－４８线内分泌去势治疗获益，而内分泌治巧最终也只能让患者有１个月的缓解期，缓解期时间长短与肿瘤负荷，宿主因素，肿瘤本身的生物学特性等一旦肿瘤进展也就是我们临床上熟知的去势治疗抵抗性前列腺癌。有关，（Ｃ

4、ＲＰＣ），这往往是致命的。尽管目前多学科综合治疗手段包括新型二线内分泌治疗、化疗药物与生物治疗等使ＣＲＰＣ的治疗效果有所改善，但其适用范围窄、。费用较高等特点使受益患者的数量有限，总的生存率仍不容乐观因此，寻找－新祀点的抗癌药物成为研究热点。蛋白酶体抑制剂作用于泛素蛋白酶体通路从而发挥抗肿瘤作用。蛋白酶体抑制剂增加了促调亡蛋白水平，降低了抗调亡蛋白的水平，从而导致细胞周期停滞和细胞调亡。重要的是，已经表明，在多种人类肿瘤细胞中进行测试发现，蛋白酶抑制剂相对于标准细胞毒性剂表现出更有效的细胞调亡诱导能力。蛋白酶体抑制剂是通过选择性有

5、效増敏化疗／放射治疗策略，也是选择性地Ｗ正常组织最小的附带损伤祀向作用于癌细胞从而克服－其耐药性。因此，表明蛋白酶体祀，这些研究结果提供了令人信服的证据泛素Ｉ、摘要向途径与是人类恶性肿瘤的治疗中有效的武器。一个新的高度选择性的，不可逆的环氧丽类巧ｏｘｏｍｉｃｉｎ（ＥＰＯ环氧甲丽四肤，－Ｃａｒｆ抑制蛋白酶体抑制剂）类似物ｉｌｚｏｍ化被开发，与棚替佐米不同，是蛋白酶体活性的新天然化合物／２０１２年ＦＤＡ批准用于难治，同时还是化疗放射增敏剂，并于多发性骨髓瘤的治疗。它具有鲜明的作用机制，其特点在于具有鲜明的作用机ＴＨＲ

6、一制，其中环氧丽的官能团和，形成了个独特的吗嘛环系统来起到抑制作用，其不可逆地结合至２０Ｓ蛋白酶体苏氨酸末端活性部位，从而抑制蛋白酶体的一－活性。由于没有其它蛋白酶Ｎ末端的亲核残基能够作为其活性位点的部分，这也体现出ｅｏｘｏｍｉｃｉｎ对蛋白酶体的独特特异性。与其他的蛋白酶体抑制剂不同ｐ的是，此类化合物对蛋白酶体的抑制是特异性的，不抑制蛋白酶体Ｗ外的其他蛋白酶，这是由其特殊的抑制机制决定的。比起棚酸类药物其结合更具有特异，且避，性，更具有稳定性免了外周神经毒性。也正是由于此药物的特殊性使一。其成为新代蛋白酶体抑制剂，也成为实体瘤治疗

7、方面的研究热点蛋白酶体，抑制剂可通过多种作用机制诱导肿瘤细胞的掘亡，其中可激活头颈部肿瘤骨髓瘤细胞等肿瘤细胞的内质网应激，然而蛋白酶体抑制剂所致的内质网应激机制及与细胞调亡的关系仍不明满，在前列腺癌中更未见报道。目前引起肿瘤细胞调ｔ３条途径被认可；死亡受体介导的细胞调亡，也称外源性调亡途径，；线粒体依赖的细胞调ｔ也称内源性细胞调亡队及内质网介导的细胞调亡。内质网应激诱导细胞调亡的过程是复杂的，有内质网、线粒体等多个细胞器参与，涉及到多条信号传导通路。内质网应激（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓＥＲｓｔｒ

8、ｅ），ｓｓ就是指由于缺氧，热休克，其他物理或者化学因