半乳呋喃糖基转移酶2抑制剂的设计和合成

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1、天津大学硕士学位论文半乳呋喃糖基转移酶2抑制剂的设计和合成TheDesignandSynthesisResearchofGalactofuranosyltransferase2Inhibitor学科专业：药物化学研究生：康宏指导教师：姜申德教授天津大学药物科学与技术学院二零一三年五月独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并

2、表示了谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规定。特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。（保密的学位论文在解密后适用本授权说明）学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日摘要结核病一直严重危害人类健康，其治疗也面临着多重耐药性的问题，迫切需要人们去研究和开发具有新的结构特点和作用机理的抗结核药物。分枝杆菌是造成结核病的病原体，而分枝菌酸-聚阿

3、拉伯半乳糖-聚肽糖的复合体（mAGP）是结核分支杆菌细胞壁的重要组成部分，其中约30个D-半乳呋喃糖单元构成的线性复合体是mAGP的重要片段。半乳呋喃糖基转移酶2是参与这个复合体合成的酶之一，也是我们研究具有抗结核潜力的化合物的新作用靶点。我们模拟受体底物的结构，设计了烷基连接的二糖苷的结构，目前还未见由烷基相连的二糖苷设计为半乳呋喃糖基转移酶2抑制剂的相关报道。设计的拟糖物在结构上与半乳呋喃糖基转移酶2的底物在立体构型上相似，能竞争性地与半乳呋喃糖基转移酶2结合，阻止D-半乳呋喃糖单元链的延伸，实现杀菌的作用；这种呋喃糖的拟糖物只存在于细菌的细胞壁上，在人体中并不存在，因

4、此不会因此对人体造成毒副作用。实验过程中涉及到两种单糖手性原料，即D-葡萄糖和L-阿拉伯糖。以D-葡萄糖为原料，经过羟基的保护，之后与盐酸羟胺反应引入氮源，利用叔丁基二甲基氯硅基保护肟上的羟基，随后引入易离去的甲磺酰基，四丁基氟化铵脱去硅保护基，分子内的亲核取代发生构型翻转，经过11步反应，以19%的收率得到半乳呋喃糖类似物——关键中间体五元环状硝酮。选用L-阿拉伯糖经过基团的保护和柱层析分离，得到单一β构型的5位由三苯基甲基保护的L-阿拉伯糖，随后经过基团的脱保护，经过4步反应，以39%的收率得到β-甲基-2,3-氧-二苄基-L-阿拉伯呋喃糖。得到的呋喃糖环结构化合物和环

5、状硝酮是合成烷基相连的二糖苷化合物的关键中间体，经过核磁鉴定，红外以及旋光度等数据表征，确定了其结构，该糖类化合物为构建碳碳键提供了一种有价值的方法，从而也为合成烷基相连的二糖苷化合物提供了新思路。关键词：拟糖物，半乳呋喃糖基转移酶2，结核分支杆菌，半乳呋喃糖基转移酶2抑制剂，抗结核活性ABSTRACTTuberculosis(TB)hasbeenaserioushazardtohumanhealth,andthistrendhasbeenintensifiedtheseyears.AsTBtreatmentisalsofacingtheproblemofmulti-dru

6、gresistance,itisurgentforpeopletoresearchanddevelopnewstructurecharacteristicsandmechanismofanti-TBdrugs.Thecauseoftuberculosisistheinfectionofmycobacterium.ThecellwallofMycobacteriumtuberculosiscantainsthemycolyl-arabinogalactan-pepetidoglycancomplex,whichpossessesacoregalactanmoiety,comp

7、osedofapproximately30galactofuranosylresides.Galactofuranosyl-transferase2isoneoftheenzymesinvolvedinthesynthesisofthiscomplex.Italsoplaysacrucialroleinmycobacterialcellwallbiosynthesisandprotentialnewdrugtargetsforthetreatmentoftuberculosis.Wemimickedthestruc