哌啶酮类法尼基转移酶抑制剂的设计、合成及初步抗肿瘤活性研究

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1、2005年第63卷化学学报Vbl．63．2005第17期，1613～1620ACTACHⅣICASINICANo．17．1613～1620·研究论文·哌啶酮类法尼基转移酶gpsu齐lJ的设计、合成及初步抗肿瘤活性研究葛燕丽姜凤超术(华中科技大学同济医学院药学院武汉430030)摘要利用计算机辅助药物设计软件Catalyst构建了哌啶酮类法尼基转移酶抑制剂的药效团模型，结合所构建的药效团模型，设计并合成出17个哌啶酮类化合物，其中16个目标化合物未见文献报道，其结构均经承，MS及1HNMR等确证．利用MTT法得到其对于肿瘤细胞抑制的Ic50值．初步生物活性测试表明，目标化合物均具有抑

2、瘤活性，其中11个化合物的IC50值低于阳性对照5．Fu，并且实测值与所构建的药效团模型的预测值相关性较好．关键词哌啶酮类法尼基转移酶抑制剂；计算机辅助药物设计；药效团；构效关系；抗肿瘤活性Design，SynthesisandAntitumorActivityofPiperidoneInhibitorsofFamesyItransferaSeGE，Yan—LiJIANG；Feng—Chao牢(SchoolofPharmacy，TongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430030)Abs

3、tractThehypothesisofpiperidoneinhibitorsoffarnesyltransferasewasbuiltwiththecomputer-aideddrugdesignsoftware---Catalyst．Accordingtothehypothesisandstructure—activityrelationshipofpiped—doneinhibitors，17novelpiperidoneinhibitorsoffarnesyltransferaseweredesignedandsynthesized．Allcompoundswerecha

4、racterizedbyIR，MSand1HNMR．TheIC50valueofthetargetcompoundsagainsthumanHelacellswasevaluatedandtheresultshowedthatallcompoundsexhibitedantitumoractivity,fur-thermore．theIC50valueofelevencompoundswassmallerthanthatof5一Fu．Thetestedactivitiesofthetar-getcompoundswerefittothoseestimatedusingthehypo

5、thesisthatwasbuiltbyCatalyst，andtheexcellentcorrelationwasgot．Keywordspiperidoneinhibitoroffarnesyltransferase；computer-aideddrugdesign；hypothesis；struc—ture—activityrelationship；antitumoractivity大约30％的人类肿瘤，如胰腺癌、结肠癌、肺癌及的CAAX四肽结构(C为半胱氨酸，A为脂肪族氨基酸，x膀胱癌，均存在Ras基因的突变激活，Ras蛋白表达水平为丝氨酸或蛋氨酸等)中的Cys残基上【3】

6、的法尼基化修增高的现象【1】．Ras蛋白是一种三磷酸鸟苷(GTP)的结合饰是Ras蛋白翻译后的膜定位和生物活性产生的关键步蛋白，可调控细胞的有丝分裂，在细胞的增殖和恶性转裂41．Frase是催化此反应的关键酶，抑制其活性，阻断化方面起重要作用．只有在结合到细胞膜内侧后Ras蛋Ras蛋白的法尼基化修饰，可以有效地抑制Ras基因激白才能发挥生物学效应，但Ras蛋白疏水性差，需要经活起主导作用的肿瘤的生长，FTase已成为抗肿瘤药物过一系列的加工修饰以后，才能定位于细胞膜内侧【2】．研究的重要靶点之一．因此在法尼基转移酶(FarnesylUansferase，Frase)的催化已有大量的

7、肽类、拟肽类及非肽类CAAX．竞争性下。将胆固醇合成途径中的中间体法尼基焦磷酸酯法尼基转移酶抑制剂的报道【5~101．肽类抑制剂的肽键对(邢IP)上的一个15碳的法尼基(farnesyl)转移到Ras蛋白水解或酶解作用敏感，且C一端游离羧基的负电性会削+E—mail：fengchao@mails．tjmu．edu．cn；Tel：027—83692749．ReceivedDecember8，2004；revisedMarch4，2005；acceptedMay29，20