COX2抑制剂戊地昔布的合成

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1、河北医科大学硕士学位论文COX-2抑制剂戊地昔布的合成姓名：王瑞廷申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：张嫡群2003.3.1中文摘要COX．2抑制剂戊地昔布的合成摘要非甾体抗炎药(NSAID，)足‘类日前临床广‘泛l；,iJtj的解热、镇痛、抗炎药。其作用机制主要是通过抑制M：氧化酶(COX)，从而阻断花生四烯酸合成前列脲素(PG)。而PG在体内又具有广泛的生理功能。对神经系统口，导致炎症与疼痛，对心血管系统可扩张肾血管，增加肾血流，尿及钠排出增加，对消化系统可抑制胃酸分泌，保护胃粘膜作J}J。因此，常用的NSAlD。在发挥治疗作用的同时也会引起胃肠道的刺激，从而致消化性溃疡

2、以及产生肾毒性。90年代后国外学者发现COX存在两种形式，即COX．1和COX．2。COX．1存在于大多数人体组织中(尤其是胃、肾和血小板)，通过合成生理需要的PG来调节细胞正常生理活性，如抑制胃酸分泌、保护胃粘膜，维持肾血流通畅及调节血小板聚集；而COX．2的特点为存在于炎症组织，参与炎症反应，催化合成致炎的PG，从而导致组织炎症和损伤。因此，最理想的NSAID。应该具有选择性抑制COX．2，目前大多数临床常用的NSAID。对COX．1和COX一2的抑制作用选择性差，因此在发挥治疗作片j的尉时常致胃肠道／fi良反应的出现。为了克服日前常用NSAID。的小足，囤内外相继研究丌发丫贝

3、有选择一忖抑制COX．2的药物。在目前研究的选择性COX．2抑制剂r}，，戊地昔布中文摘要rValdecoxib，Bextra，SC．65872)，化’学私：4-(5一⋯基一3一苯基一片嗯唑基)苯磺酰胺，属]i第二代COX一2抑制剂，山爻幽Pharmacia公州研制丌发，于2002年4JJ前次在荚心I：11j，通心症为缓解骨火1，炎(OA)fll成人类风湿性火肖炎fRA)的体征和症状。治疗原发性痛经。戊地昔-fI#H于治疗与口腔外科有关的疼痛时较第一代COX一2抑制剂罗非昔h'fi(Rofecoxib，Vioxx)，塞来昔布(Celecoxib，Celebrex)更有效。有203例

4、病人参与的研究结果{112尔，与服川罗非t¨t：训-50mg相比，服用戊地昔布40mg止痛起效明显较快，疼痛缓解显著改善，疼痛程度较轻。此外，与罗非昔布组相比，戊地昔布组需要解救药物或治疗无效的病人较少。戊地昔布能强效选择性抑制重组人COX．2异构体，而对重组人COX．1的抑制作用较弱，其IC50(cox．1)／IC50(cox．2)的比值为28000，Celecoxib和Rofecoxib的IC50(cox．1)／IC50(cox．2)比值分别为375和800。帕瑞昔布(Parecoxib)，化学名：N．【4．(5．甲基．3．苯基异噫唑．4．)苯磺酰基]丙酸胺钠盐。它是戊地昔布的

5、酰胺化前体药物，而且是一种注射剂，静注后在体内可迅速完全的转化为戊地昔布。因此特别适用于那些不宜口服给药的患者。此外，帕瑞昔布还可以代替吗啡类镇痛药而没有其成隐性、耐受性等副作用。所以I咱瑞昔布和戊地昔布是非常具有应用前景的药物，相信在不久的将来它们会在抗炎药市场上占主导地位。国内目前未见戊地昔布合成的文献报道，为此我们开展对该药的研制。目的：①合成4-(5-甲基．3．苯基异嗯唑．4．基)苯磺酰胺(Vaidecoxib，Bextra)3}二对其结构进行光谱鉴定。②对合成中叉摘要力‘法进行改进』i：优化。③合成1定最的戊地汁们j，，f4-．J,J,bi'l瑞吕．币j及其他衍生物的原料

6、。方法：该化合物经六步合成。第‘步制备苯乙酰氯，以苯乙酸为坞i料，川1氯化、lt飙酉先化乍成苯乙酰氯；筇二步制备二苯厶酮，l："9-，卜．ul苯乙酰氯与苯在路易斯酸无水A1C1，存在卜-发qiFredel．Crafts酰化反f避得到化合物二苯乙酮：第三步制备_二苯乙酮肟，二苯乙酮与盐酸羟胺在乙酸钠作用下生成二苯乙酮肟；第四步制备5．ql基．5．羟基．3,4一二苯基异嗯唑啉，二苯乙酮肟与两倍摩尔量的正丁基锂反应产生⋯个双Ij月离子，该双阴离子与酰化试剂乙酸乙酯发生酰化反应得剑氰化的异嗯唑，即5一I”基．5．羟基一3，4．二苯基异嗯唑啉；第五步制备4．(5．甲基．3一苯基异嗯唑．4．基

7、)苯磺酰胺，上步产品与氯磺酸形成磺酰氯，磺酰氯用浓氨水处理得到磺酰胺衍生物戊地昔布；第六步精制戊地昔布，得到的戊地昔布粗品，用2．丁酮和10％异丙醇重结晶得纯品戊地昔布。结果：①合成的4-(5．甲基．3．苯基异嗯唑．4．基1苯磺酰胺，经熔点测定、光谱鉴定与文献结构～致。②改进优化关键步骤地合成方法。③合成⋯定量的戊地昔和，作为帕瑞背布及其他衍生物的原料。结论：1．文献制器二苯乙酮时，反应完后蒸馏出二苯乙酮粗品，再用甲醇重结晶得纯品。我们直接用重结晶的方法取代其蒸馏操作