sglt2抑制剂canagliflozin全合成的研究

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1、ADissertationSubmittedinPartialFulfillmentoftheRequirementsfortheDegreeofMasterofScienceStudyonthetotalsynthesesofSGLT2inhibitorcanagliflozinGraduateStudent:XiaoPengMajor:OrgnicChemistrySupervisor:Prof.DanFeijunSeniorEngineer:WangHaiyongChinaThreeGorgesUniversityYichang,443002,P.R.ChinaApril,2013

2、三峡大学硕士学位论文三峡大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果，除文中已经注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体均已在文中以明确方式标明，本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。学位论文作者签名：日期：I三峡大学硕士学位论文内容摘要Canagliflozin（9），化学名为1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，是由强生公司开发的一种口服有效的选择性C-糖苷类SGLT2抑制剂，疗效优于全球降糖药市场最畅销

3、的药物西他列汀及另一种老药格列美脲。SGLT2主要分布在近曲小管的S1段，负责重吸收肾小管液中90%的葡萄糖，通过阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收使多余的糖从尿液中排出，从而达到降糖的目的。本文以5-溴-2-氯苯甲酸为原料，经酰氯化与2-(4-氟苯基)噻吩（36）发生Friedel-Crafts反应、硼氢化钠/三氯化铝还原羰基得母核2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩（39），后者再经过与2,3,4,6-四-O-（三甲基甲硅烷基）-D-葡萄糖酸-1,5-内酯（42）耦合、甲醚化、脱保护得到关键中间体1-(1-甲氧基-2-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基

4、)-2-噻吩基甲基]苯（43）。最后，通过三氟化硼乙醚/三乙基硅烷还原、乙酰化、水解得到目标化合物9，整个路线以36计总收率为58.5%。Canagliflozin的关键中间体43在氘代氯仿中显著分解，但在其他氘代试剂及分析纯氯仿中稳定。通过研究发现该现象的产生源于三种情况的存在：氘代氯仿中存在的极微量的强酸性(DCl和/或HCl)及产强酸性物质（光气），非质子溶剂环境，以及43的独特的缩酮和多羟基结构。在对上述三种情况下的变化进行研究后，成功发现了其变化机制，并且得到一个全新化合物64，其发现将可能推进C-糖苷类SGLT2抑制剂向呋喃环方向发展。本研究表明，在某些较特殊的情况下选择氘代

5、氯仿作为NMR测试溶剂时，要格外注意氘代氯仿中所含的极微量强酸性及产强酸性物质对样品的可能影响，以免对产物的结构做出错误的判断，该发现不但对合成和结构鉴定类似的C-糖苷类SGLT2抑制剂，而且对具有类似结构的其它化合物的合成和结构鉴定具有重要的借鉴意义。关键词：canagliflozinC-糖苷类SGLT2抑制剂全合成氘代试剂1-(1-甲氧基-2-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯II三峡大学硕士学位论文AbstractCanagliflozin9,1-(1-methoxyglucopyranosyl)-4-methyl-3-(5-(4-flu

6、orophenyl)-2-thienyl-methyl)benzene,anoral,potentandselectiveSGLT2inhibitorfortype2diabetes(T2DM),isdevelopedbyJanssenResearch&Development,LLC(Janssen)anditsefficacyandsafetyweresuperiortothoseoftheglobalbest-sellingDPP-4inhibitorsitagliptinandanothersulfonylurea,glimepiride.SGLT2residesonthesurf

7、aceoftheepithelialcellsliningtheS1segmentoftheproximaltubuleandfacilitatesthere-absorptionofapproximately90%oftheplasmaglucose,theinhibitionofwhichhasbeenproposedtoaidinthenormalizationofplasmaglucoselevelsbypreventing