合成SGLT2抑制剂埃格列净的新方法.pdf

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1、２０１７年第２５卷合成化学Ｖｏｌ．２５，２０１７第３期，２５７～２６０ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙＮｏ．３，２５７～２６０·制药技术·合成ＳＧＬＴ２抑制剂埃格列净的新方法倡倡贺礼东，吴启月，刘亦斌，顾洪伟，何姜，陈友喜（上海阳帆医药科技有限公司，上海２０１２０３）摘要：以Ｄ-（＋）-葡萄糖酸内酯为原料，经三甲硅基保护羟基后与５-溴-２-氯-４′-乙氧基二苯甲烷偶联制得（２S，３R，４S，５S，６R）-２-［４-氯-３-（４-乙氧苄基）苯基］-６-（羟甲基）-２-甲氧基四氢-２H-吡喃-３，４，５-三醇（2）；2经羟基保护、氧化和羟

2、醛缩合等５步反应制得（３S，４S，５R，６S）-３，４，５-三（苄氧基）-６-［４-氯-３-（４-乙氧苄基）苯基］-２-（羟甲基）-６-甲氧基四氢-２H-吡喃-２-甲醛（7）；7经还原、脱苄同时关环制得埃格列净（１S，２S，３S，４R，５S）-５-［４-氯-３-１（４-乙氧苄基）苯基］-１-（羟甲基）-６，８-二氧杂二环［３．２．１］辛烷-２，３，４-三醇，其结构经ＨＮＭＲ和ＬＣ-ＭＳ表征。关键词：Ｄ-（＋）-葡萄糖酸内酯；埃格列净；ＳＧＬＴ２抑制剂；药物合成；关环；脱苄中图分类号：Ｏ６２１．３；Ｒ９１４．５文献标志码：ＡDOI：１０．１５９５２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｓｃ

3、．１００５-１５１１．２０１７．０３．１６２１１ANovelMethodforSynthesisofSGLT2InhibitorErtugliflozin倡倡ＨＥＬｉ-ｄｏｎｇ，ＷＵＱｉ-ｙｕｅ，ＬＩＵＹｉ-ｂｉｎ，ＧＵＨｏｎｇ-ｗｅｉ，ＨＥＪｉａｎｇ，ＣＨＥＮＹｏｕ-ｘｉ（ＳｈａｎｇｈａｉＳｕｎ-ＳａｉｌＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ＆ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏ．，Ｌｔｄ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１２０３，Ｃｈｉｎａ）Abstract：（２S，３R，４S，５S，６R）-２-［４-ｃｈｌｏｒｏ-３-（４-ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］-６-（ｈｙｄｒｏｘ

4、ｙｍｅｔｈｙｌ）-２-ｍｅ-ｔｈｏｘｙｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-２H-ｐｙｒａｎ-３，４，５-ｔｒｉｏｌ（2）ｗａｓｐｒｅｐａｒｅｄｂｙｃｏｕｐｌｉｎｇｏｆ５-ｂｒｏｍｏ-２-ｃｈｌｏｒｉｄｅ-４′-ｅｔｈｏｘｙｄｉ-ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈａｎｅｗｉｔｈＴＭＳ-ｇｌｕｃｏｎｏｌａｃｔｏｎｅｗｈｉｃｈＤ-（＋）-ｇｌｕｃｏｎｉｃａｃｉｄｌａｃｔｏｎｅｈｙｄｒｏｘｙｌｇｒｏｕｐｓｗｅｒｅｐｒｏｔｅｃｔｅｄｂｙｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｇｒｏｕｐｓ．（３S，４S，５R，６S）-３，４，５-ｔｒｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）-６-［４-ｃｈｌｏｒｏ-３-（４-ｅｔｈｏｘｙ-ｂｅｎｚｙｌ

5、）ｐｈｅｎｙｌ］-２-（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）-６-ｍｅｔｈｏｘｙｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ-２H-ｐｙｒａｎ-２-ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ（7）ｗａｓｐｒｅｐａｒｅｄｂｙａｆｉｖｅ-ｓｔｅｐｒｅａｃｔｉｏｎｏｆｈｙｄｒｏｘｙｌｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ，ｏｘｉｄａｔｉｏｎａｎｄａｌｄｏｌｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎetalｆｒｏｍ2．Ｅｒｔｕｇｌｉｆｌｏ-ｚｉｎ，（１S，２S，３S，４R，５S）-５-［４-ｃｈｌｏｒｏ-３-（４-ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］-１-（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）-６，８-ｄｉｏｘａｂｉｃｙ-ｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎｅ-２，３，４

6、-ｔｒｉｏｌｗａｓｐｒｅｐａｒｅｄｂｙｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅｒｅｄｕｃｔｉｏｎａｎｄｄｅｂｅｎｚｙｌａｔｉｏｎａｎｄｃｙｃｌｉｚａ-１ｔｉｏｎｆｒｏｍ7．ＴｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｗａｓｃｏｎｆｉｒｍｅｄｂｙＨＮＭＲａｎｄＬＣ-ＭＳ．Keywords：Ｄ-（＋）-ｇｌｕｃｏｎｉｃａｃｉｄｌａｃｔｏｎｅ；Ｅｒｔｕｇｌｉｆｌｏｚｉｎ；ＳＧＬＴ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；ｄｒｕｇｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｃｙｃｌｉｚａ-ｔｉｏｎ；ｄｅｂｅｎｚｙｌａｔｉｏｎ钠-葡萄糖共转运体（ＳＧＬＴ）是一类葡萄糖转可以通过阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收而降低［１］运蛋白，分为ＳＣＬＴ１和ＳＧＬＴ２两种，在

7、肾脏中体内血糖浓度，从而达到治疗糖尿病的目的。各均有表达，ＳＧＬＴｌ分布较少，主要在近小管末端Ｓ３大制药公司以ＳＧＬＴ２为靶点合成了多个抑制剂。节段表达，完成肾滤液中１０％的葡萄糖重吸收，其中，辉瑞公司研发的（１S，２S，３S，４R，５S）-５-［４-而ＳＧＬＴ２主要分布在近小管Ｓｌ节段，负责肾滤液氯-３-（４-乙氧苄基）苯基］-１-（羟甲基）-６，８-二氧中９０％的葡萄糖重吸收。所以，ＳＧＬＴ２的抑制剂收稿日期：２０１６-０８-２０；修订日期：２０１７-０１-０３作者简介：贺礼东（１９８１－），男，汉族，山西应县人，硕士，主要从事药物合