新型SGLT2抑制剂中间体的合成.pdf

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1、SynthesisoftheintermediatesofnovelSGLT2inhibitorsAThesisSubmiaedtoSoutheas—tUniversityFortheAcademicDegreeofMasterofEngineeringBYYanPei—ShengSupervisedbvDVProfessorGouShao．HuaSeniorEngineerYuanFu—PingSchoolofChemistryandChemicalEngineeringSoutheastUniversityOct．2012J煳科东南大学学位论文独创性声明～本

2、人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。研究生签名：东南大学学位论文使用授权声明东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论文被查阅和借

3、阅，可以公布(包括刊登)论文J；I勺全部或部分内容。论文的公布(包括刊登)授权东南大学研究生院办理。研究生签名：每娃导师签名：摘要糖尿病是严重威胁人类健康的疾病，而目前上市的治疗糖尿病药物并不能有效控制血糖水平。Na+．葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)在葡萄糖的重吸收中起主要作用，已成为寻找潜在抗糖尿病药物的新的靶点。本文采用三条不同的路线合成了新型SGLT2抑制剂中间体(2S,3R，4S,5S,6R)一2-【4-氯．(2，2，2．三氟乙氧基)苯基】甲基】苯基】-6一(羟甲基)一2一甲氧基．四氢吡喃．3，4，5一三醇，合成方法如下：1、以2,2，2．三氟乙醇为

4、原料，首先与对甲苯磺酰氯反应生成对甲苯磺酸酯，用4．【(5．溴-2一氯一苯基)甲基】苯酚亲核进攻对甲苯磺酸酯得到关键中间体4-溴一1-氯-2-【【4．(2，2，2．三氟乙氧基)苯基】甲基】苯，然后与葡萄糖酸内酯偶联得到目标产物。2、以5．溴．2．氯苯甲酰氯和2，2，2一三氟乙氧基苯经Friedel．Crafts酰基化反应得到苯环偶联产物，还原后得4．溴一1．氯．2．【[4一(2，2，2．三氟乙氧基)苯基】甲基】苯，然后与葡萄糖酸内酯偶联得到目标产物。3、先制备相应的Weinreb酰胺和格式试剂，然后通过Weinreb酮合成的方法使两个苯环偶联得4一溴．I．氯．2

5、．【【4．(2，2，2．三氟乙氧基)苯基】甲基】苯，经后续反应的目标产物。关键词：SGLT2抑制剂；Friedel—Crates酰基化；Weinreb酮合成AbstractDiabetesmellitushasbecomeaseriousandhighlyprevalentdisease，buttheuseofcurrentagentsfordiabetesmellitusisofenlimited．Sodium-dependentglucoseco-transporter2(SGLT2)isresponsibleforrenalglucosereabsorpt

6、ion，whichhasbecomeanattractivetargetforanewclassofantidiabeticdrugs．．Inthisthesis，theintermediateofnovelSGLT2inhibitors(2S,3R，4S,5S,6R)-2一(4-chloro一3一(4-(2j2，2-trifluoroethoxy)benzyl)phenyl)一6-(hydroxymethyl)-2-methoxytetrahydroz2H-pyran一3，4，5-triolwaspreparedbythefollowingthreediffe

7、rentsyntheticroutes：1．First，thereactionof2,2，2-trifluoroethanolandhypochlorous4-methylbenzenesulfonicanhydridegave2,2,2-trifluoroethyl4-methylbenzenesulfonate，thenitWassubstitutedby4一(5一bromo·2一chlorobenzyl)phenoltoproducethekeyintermediates4-bromo-1-chloro-2一(4-(2，2，2一trifluoroethox

8、y)benzyl)ben