格尔德霉素衍生物17-dmag联合顺铂对人卵巢癌细胞skov3及skov3ddp耐药性影响的研究

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1、河北医科大学学位论文使用授权及知识产权归属承诺本学位论文在导师(或指导小组)的指导下，由本人独立完成。本学位论文研究所获的研究成果，其知识产权归河北医科大学所有。河北医科大学有权对本学位论文进行交流、公共和使用。凡发表与学位论文主要内容相关的论文，第一署名单位为河北医科大学，试验材料、原始数据、申报的专利等知识产权归河北医科大学所有。否则，承担相应的法律责任。研究生签名：诩寸茛导师签章：炎2旷二级学院签章：1秒房年弓月节日研究生论文独创性声明本论文是在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特别加以标注等内容之外，文中不包括其他人已经发表或撰写的研究成果，指导教师对此进行了

2、审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：谢寝导师签章：多也彩页伽f；年；月目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一5研究论文格尔德霉素衍生物17．DMAG联合顺铂对人卵巢癌细胞SKOV3及SKOV3／DDP耐药性影响的研究—1．￡一—j一刚舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··9材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．10结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．20附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯．23附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．32讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．36结{仑⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．4l参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．41综述格尔德霉素衍生物及卵巢癌铂类药物相关耐药基因的研究进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯45致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯56个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。．57主查塑墨格尔德霉素衍生

4、物17．DMAG联合顺铂对人卵巢癌细胞SKOV3及SKOV3／DDP耐药性影响的研究摘要目的：卵巢癌是妇科最常见的恶性肿瘤，为妇科恶性肿瘤的首要死亡原因。由于卵巢癌早期症状隐匿，75％的病人在确诊时已为晚期。目前临床上卵巢癌的治疗方法，是卵巢肿瘤细胞减灭术及术后铂类为基础的联合化疗。卵巢癌的5年生存率仍徘徊在30％左右。对化疗药物耐药是卵巢癌患者预后差，死亡率高的重要原因之一，其中以铂类耐药最为常见。铂类耐药对于卵巢癌患者的治疗非常棘手。因此，现在急需探究改善卵巢癌细胞对铂类药物耐药的机制，籍以研发新的抗癌药物。Hsp90是人体内一种必不可少的分子伴侣蛋白，可通过对其下游近150余种

5、信号蛋白的调节，调控着细胞周期，肿瘤的发生及细胞的凋亡(10J。所以抑制hsp90的功能，导致其不能与客户蛋白正常结合，并诱导其底物的降解，阻断细胞信号传导，可以达到抑制肿瘤细胞生长的作用。17．二甲基胺乙基一17．去甲氧基格尔德霉素(17．DMAG)是～种特异性的Hsp90抑制剂。有研究表明，17-DMAG通过抑制Hsp90的功能，使survivin，tivin的表达下调，同时通过诱导STAT信号的传导及突变p53诱导胃癌细胞凋亡【61。JhaveriK的研究表明17．DMAG对卵巢癌，宫颈癌，乳腺癌细胞均有明显的增殖抑制作用f28J。相关研究表明17．DMAG不能下调hsp90的

6、水平，但是可引起AKT，Met及HER-2在卵巢癌细胞中的下降‘291[301。17．DMAG对顺铂耐药的卵巢癌细胞的抑制作用及相关机制尚无研究。本研究旨在探讨17．DMAG与顺铂联合应用对人卵巢癌细胞株SKOV3及对顺铂耐药的卵巢癌细胞株SKOV3／DDP耐药性的影响及其相关机制，为卵巢癌耐药机制提供基础理论依据。方法：1MTT法检测17-DMAG(1，2，4，8，l6，32ku“nol／L)，顺铂(1，2，4，8，16pg／mL)和17-DMAG与顺铂联合作用对SKOV3及对SKOV3／DDP的增殖抑制作用，并计算17．DMAG联合顺铂应用逆转顺铂耐药的耐药倍数RF。中文摘要2F

7、CM法测定顺铂，17．DMAG及17-DMAG联合顺铂处理SKOV3及SKOV3／DDP后的凋亡率，并通过金氏公式计算两药联合作用时的相互作用指数q值。．3RT-PCR法检测顺铂，17．DMAG及17一DMAG联合顺铂处理SKOV3和SKOV3／DDP细胞前，后基因hsp90a，p53，bcl．2和survivin基因的表达情况。4Western—blot法检测顺铂，17．DMAG及17．DMAG联合顺铂处理SKOV3和SKOV3／DDP细胞前、后细胞内h