格尔德霉素衍生物17-aag对卵巢癌细胞skov3、skov3ddp的影响

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2、此进行了审定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生签名：槲导师签章：效乏冬彤年．多月西日目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·，1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯··5研究论文格尔德霉素衍生物17．AAG对卵巢癌细胞SKOV3、SKOV3／DDP的影响前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．1O刖舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一1O材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．11结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．19附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．21附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．，28讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．3l结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。．34参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．。35综述DNA修复相关基因及抑癌基因与卵巢癌耐药研究的进展⋯⋯．37致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．46个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．47中文摘要格尔德霉素衍生物17一从G对卵巢癌细胞SKOV3、SKOV3／DDP的影响摘要目的

4、：卵巢癌是妇科肿瘤中致死率最高的肿瘤，发病率居妇科恶性肿瘤的第3位，但其病死率却居首位，严重威胁妇女的健康。虽然手术和传统化疗、放疗技术均有所改进，但晚期卵巢癌患者5年生存率仍不超30％。目前肿瘤细胞减灭术、紫杉醇联合卡铂化疗是标准的治疗方案。但肿瘤细胞对化疗药物产生耐药是晚期卵巢癌患者治疗失败和死亡的主要原因。因此，研究卵巢癌耐药机制，寻找逆转卵巢癌的途径是提高卵巢癌生存率的关键。近年来各项研究表明，DNA损伤修复能力增强、细胞内化疗药物浓度降低、药物作用靶点异常以及细胞内信号转导通路异常等都可以导致卵巢癌细胞产生耐药【ll。近年来，对细胞内信号转导通路异常及DNA

5、损伤修复能力增强引起的化疗耐药逐渐成为热点。研究发现，格尔德霉素是苯安莎类抗生素类药物，属于Hsp90抑制剂。我们前期的研究显示，格尔德霉素可以通过下调对顺铂耐药的卵巢癌细胞SKov3／DDP细胞中的耐药基因LRP、GST-7e而改善卵巢癌细胞对顺铂的耐药性，但是临床前研究发现格尔德霉素有较高的肝脏毒性而限制了其临床的推广使用。国外有研究表明[11，格尔德霉素衍生物17．烯丙基氨基．17．去甲氧基格尔德霉素(17一AAG)可以逆转多种癌症的耐药及阻断癌症耐药的细胞内的信号转导通路，且具有较低的肝毒性，在乳腺癌及肺癌的研究及应用中较多，在卵巢癌中的应用尚无研究。本研究旨

6、在探讨17一AAG与顺铂联合应用对人卵巢癌细胞SKOV3和对顺铂耐药的卵巢癌细胞SKOV3／DDP耐药性的影响及其机制，探究引发卵巢癌化疗耐药的机制，并为改善卵巢癌的化疗耐药提供理论依据。方法：1MTT检测不同浓度顺铂(2,4，8，16，3299／m1)格尔德霉素衍生物17一AAG(1．2,2．4，4．8，9．6，19．299／ml对人卵巢癌细胞SKOV3及对顺铂耐药细胞SKOV3／DDP的增殖抑制的影响，17．AAG和顺铂联合应用(1．2t．tg／ml17-AAG+299／ml顺铂，2．4rtg／ml17一AAG+2rtg／ml顺铂，4．899／ml中文摘要17一A

7、AG+2pg／ml顺铂，9．61ag／ml17一AAG+2}tg／ml顺铂，19．299／ml17．AAG+2I_tg／ml顺铂)对人卵巢癌细胞SKOV3细胞及17．AAG和顺铂联合应用(1．21ag／ml17．AAG+3}tg／ml顺铂，2．4}tg／ml17-AAG+31ag／ml顺铂，41899／ml17．AAG+31．tg／ml顺铂，9．699／ml17一AAG+3I-tg／ml顺铂，19．2I．tg／ml17．AAG+3I-tg／ml顺铂)对顺铂耐药细胞SKOV3／DDP细胞增殖抑制的影响。2流式细胞术检测格尔德霉素衍生物17．AAG、顺铂