半胱氨酰白三烯cyslt2受体通过激活小胶质细胞介导神经元缺血性损伤

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1、论文作者签名：这丝整：指导教师签名：论文评阅人1：评阅人2：评阅人3：评阅人4：评阅人5：答辩委员会主席：睦盅熬援逝江太堂委员1：搂宣矗熬拯浙江太堂委员2：扬达熬拯逝亚太堂委员3：芸益差熬援浙江太堂委员4：周熳盔熬垫浙江太堂答辩日期：Author’Ssignature：Supervisor’Ssignature：ExternalReviewers：Anonvmitv△堕Q塾卫堑!Y△望Q望迦i!YExaminingCommitteeChairperson：ExaminingCommitteeMembe

2、rs：Dateoforaldefence：2013—05．24浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得浙江大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：狄磁、签字日期：矽侈年歹月乡口日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解浙江大学有权保留并向

3、国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权浙江大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者张张始钠张鼐确签字日期：沙／多年歹月扣日签字日期：纱f；年f咖日浙江大学博．1：学位论文致谢致谢衷心感谢我的导师魏尔清教授对我的悉心指导、无私的支持和帮助。他严谨治学、一丝不苟的科学态度，克己奉公、勤勉敬业的工作精神，严以律己、宽以待人、全身心致力于科学研究的

4、人生态度，是我终身学习的榜样。导师渊博的知识，谆谆的教诲必将使我受益终身。衷心感谢张纬萍副教授、卢韵碧副教授、方三华老师给予我的大力帮助和支持。感谢药理学实验室戚玲玲、黄雪琴、赵春贞、史文珍、刘丽英、赵冰、张丽媛、徐丽华、蔡蓓蕾、王峰、林卡娜、王欣欣、骆江云、黄鹏、余舒莹、袁绮艺、张壮、王晓蓉、黄静、张猛、韩雪、徐栋敏、刘志娴、张晓琴等同学在本实验完成中给予的热心帮助。衷心感谢陈忠教授、罗建红教授以及他们实验室所有老师和同学的热心帮助。感谢我的家人和朋友，在我学>--j生涯中给予的充分理解、支持和帮助

5、。他们的支持是我科研的动力，是我事业、人生路上的精神支柱。浙江人学博Jj学位论文中文摘要半胱氨酰白三烯CysLT2受体通过激活小胶质细胞介导神经元缺血性损伤浙江大学医学院博士研究生导师摘要药理学张霞燕魏尔清教授研究背景：半胱氨酰白三烯(cysteinylleukotrienes，CysLTs)是一类重要的炎症介质，包括白三烯Ca(1eukotrienesC4，LTC4)、LTD4和LTE4。CysLTs通过半胱氨酰白三烯受体(cysteinylleukotrienereceptor,CysLT受体)起

6、作用，包括CysLTI和CysLT2受体两种亚型。在外周，CysLTl受体参与多种炎症性疾病，如支气管哮喘、过敏性鼻炎等；CysLT2受体增加血管通透性，增强心肌缺血再灌注损伤。在中枢，大鼠局灶性脑缺血损伤后的脑组织，以及原代培养神经元和星形胶质细胞在缺氧缺糖(oxygen-glucosedeprivation，OGD)后，CysLTs释放增加。局灶性脑缺血后，CysLTl和CysLT2受体表达显著上调，急性期(24h)主要分布在损伤的神经元，慢性期(3．28d)主要分布在激活的小胶质细胞及增生的星形

7、胶质细胞，提示CysLTl和CysLT2受体介导急性期神经元损伤和慢性期小胶质细胞和星形胶质细胞增生。在细胞水平，CysLTl和CysLT2受体转染对大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞株II浙江人学博l：学位论义中文摘要PCI2细胞缺血性损伤有不同调节作用，即转染CysLTl受体后对OGD敏感性降低，转染CysLT2受体后对OGD敏感性增加。然而，CysLTl和CysLT2受体是否介导缺血性神经损伤，尚待研究。在原代培养的大鼠皮层神经元，OGD能诱导神经元损伤，但CysLT受体激动剂LTD4并不诱导神经元损伤，

8、不能证明整体实验的结果。因此，CysLTs很可能通过作用于神经元周围的细胞间接调节神经元损伤，例如，星形胶质细胞和小胶质细胞。我们已发现CysLTl和CysLT2受体在星形胶质细胞的不同调节作用，但对于它们如何调节小胶质细胞还有待研究。药理学研究表明，CysLTl受体选择性拮抗剂pranlukast和montelukast对大鼠、小鼠的局灶性和金脑缺血等损伤均有保护作用，可减轻神经元损伤、血脑屏障破坏、炎症反应、慢性脑损伤和胶质疤痕形成等。但是，mont