嘌呤能信号促进成体嗅上皮干细胞增殖

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1、嘌吟能信号促进成体嗅上皮干细胞增殖摘要嗅神经元是脊椎动物的一类特殊的神经元，它的特殊性体现在：在初级感觉神经元中，嗅神经元是唯一胞体同外周环境相接触的神经元；嗅神经元的轴突没有被髓鞘化，在胚胎发育期，感觉神经元的轴突可形成神经束，并被雪旺细胞包裹，成体后这些神经束结构消失，代之以彼此分开并髓鞘化的轴突结构，但成体动物的嗅神经元依然保持这种胚胎期神经束的结构，其神经束被嗅鞘细胞松散包裹；不同于其他感觉系统，嗅觉信息可直接向皮层传递而不需要经过丘脑；嗅神经元最大的特殊性在于嗅神经元是脊椎动物唯一一种可终生不断再生的神经

2、元，嗅神经元的再生是由位于嗅上皮基底层的干细胞完成的。这一特性使得研究其神经发生的机制显得具有重要意义(Frbman1992)。嗅神经元的神经发生分为三个时期，即胚胎建立期(embryonicestablishment，E10～PO)、出生后扩增期(postnatalexpansion，P1～P30)、成体维持期(adultmaintenance，P30以后)(RoskamsJN2008，JMH2007)。嗅神经元由嗅上皮干细胞分化而来，不同发育时期嗅上皮的干细胞成分不同，其神经发生的各个时期的调控机制也不尽相同。

3、在胚胎发育过程中，外周嗅觉系统的所有细胞成分均来源于嗅基板。小鼠胚胎发育时，嗅基板在E9．5天时出现于头的前外侧部分(FarbmanAI，1992)。大约一天后，嗅基板内陷形成嗅窝，随后嗅窝不断变深并且随着发育进程形成更多的凹陷。嗅窝形成时，嗅神经谱系(ORNslineage)中的不同类细胞均已出现(CauEetal，1997)。E12．5天时，嗅上皮细胞组成和分布的特征都已显现出来。E14．5天时，鼻腔中的大部分嗅上皮都已成熟，并表达嗅上皮各层细胞的分子标记(MurrayRCetal，2003)。胚胎时期多种因子

4、参与了嗅神经发生的调控，如FGF8、GDFll，转录因子MASHl、Sixl、SOX2等。在成体的维持阶段，嗅神经的发生亦受到精确的调控。成体动物嗅神经的发生是同嗅神经元的凋亡或死亡⋯紧密联系的，新生的嗅神经元替代补充凋亡的嗅神经元，并在功能和结构上同原有神经元保持一致。成体嗅神经元的神经发生机制仍小大清楚。已有的研究结果表明，凋亡的嗅神经元可招募巨噬细胞，活化的巨噬细胞可分泌细胞因子LIF、TGF一13等促进嗅上皮干细胞的增殖。嘌呤核苷酸作为一种信号分子，在细胞的信号传递中起重要作用。已有研究表明，嘌呤能信号在干

5、细胞的增殖、分化、迁移中也起到重要作用。有报道称，在OE中嘌呤能信号可介导嗅神经元损伤时的热激蛋白的诱导表达，起神经保护作用。但是嘌呤能信号是否在成体OE的嗅神经元发生过程中起作用仍然是未知的。本研究从嘌呤能信号可调节干细胞的增殖、分化和迁移出发，研究嘌呤能信号在嗅神经元神经发生中的作用。实验结果表明，嘌呤能受体的P2X1、P2X2、P2X3、第二军医大学硕士学位论丈P2X7亚型在嗅上皮的基底层，也就是干细胞层表达。这一结果提示嘌呤能信号可能在嗅神经元的神经发生中起作用。嗅球摘除术(Olfactorybulbcto

6、mies，OBX)可导致OE嗅神经元的同步化凋亡，成熟的ORNs在手术后第四天全部凋亡，同时在第四天OE中的巨噬细胞数量达到峰值。在小鼠OBX后，以嘌呤能受体的广谱拮抗剂PPADS、Suramin(各50I-tmol／kg)腹腔注射给药4天，每天两次，以Brdu标记增殖细胞，实验组的Brdu细胞数量明显小于对照组。这一结果提示嘌呤能信号在嗅神经元的神经发生中起调节OE干细胞增殖的做用，但这一调节作用的机制仍有待于进一步研究。【关键词】嗅神经元、嗅上皮干细胞、嗅觉神经发生、嘌呤能信号、嘌呤能受体、嘌呤能受体拈抗剂、细

7、胞增殖Abstract嘌吟能信号促进成体嗅上皮干细胞增殖Olfactoryreceptorneurons(ORNs)isakindofspecialneuroninvertebrates．Thisparticularitycanbeinferredfromthat：ORNsaretheonlyneuronwhichkeepits’somaSOcloselytotheperipheralenvironment；TheaxonsofORNsisunmyelinated；Indifferenttootherprimary

8、sensoryneurons，Olfactoryinformationtransducedtothecortexdirectly．However,themostuniquefeatureofORNsisthatitcanberegeneratepermanentlythroughouttheadultlife．ORNsareregeneratedbytheO