神经干细胞增殖信号通路网络研究

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1、神经干细胞增殖信号通路网络研究摘要：脑内神经干细胞具有增殖和分化能力，对脑皮质功能重建非常关键，寻找调控脑内神经干细胞增殖的关键靶点和网络通路意义重大，也是医学界亟待解决的难题。该文以Notch通路作为网络核心，总结了国内外对Wnt,Shh,EGFR,细胞因子等信号与Notch信号通路构成的生物分子网络系统进展，重点分析了Notch通路中的Notch受体,CBF1,NICD,Hesl等关键节点，这些节点可能成为未来新型药物作用的潜在靶点。中药具有多成分、多靶点、多层次的特点，与网络药理学有共通之处。中药的有效成分组或活性成分群是其发挥网

2、络药理学效应的物质基础之一，值得深入探索。该文旨在为中药治疗神经退行性病变和神经损伤提供新的策略。关键词：神经干细胞；增殖；Notch；Wnt；Shh；中药;网络药理学［收稿日期］2013-06-30［基金项目］国家自然科学基金项目(81173657)［通信作者］李旭,硕士研究生，Tel:(010)68933254,E-mail：lixu.go@163・com［作者简介］刘庆山，副研究员，硕士生导师，研究方向为药理学与创新药物发现，Tel:(010)68933254,E-mail：nlqsh@163.com神经干细胞(neuralste

3、mcells,NSCs)是指具有能分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞能力，可以自我更新并提供大量脑组织的细胞群。NSCs起源于多潜能干细胞，由于在神经系统发育过程中保留下来的自我更新以及多分化潜能的特点，使NSCs移植成为治疗神经系统类疾病的潜在疗法，国内外对此进行了大量研究。目前发现NSCs移植后存在难以存活及定向分化、新生神经元被疤痕组织隔断、易成瘤等问题。寻找调控脑内源性NSCs增殖并定向分化为神经细胞的创新药物是极具前景的研究方向，特别是从我国中药宝库筛选创新药物具有重要现实意义和科学价值。近年研究表明NSCs在体内外增殖

4、受多种因素的调控，主要包括Notch通路、Wnt通路、SonicHedgehog(Shh)通路、表皮生长因子受体(EGFR)、细胞因子等。业已发现各因素在调控NSCs增殖过程中彼此存在交叉，相互作用构成一个复杂的生物分子网络系统，符合中药网络药理学强调的信号通路多途径调节的思想理念，对于分析网络调控的特点，找出网络调控的关键靶点，阐明药物调控网络机制及其系统发病机制，具有极其重要的作用。中药是我国具有数千年临床应用历史的传统药物，具有多成分、多靶点、多层次，多途径的特征，在防治疾病过程中具有独特的优势，发挥了极其重要的作用。由于中药作用

5、的多效性、正常生理条件下与病理条件下的作用差异性、量效关系复杂性、双向调节作用以及作用机制不明确等特点的客观存在，使得中药药效作用的复杂程度远大于单一药效成分，为复杂疾病的治疗奠定了基础。近年来大量研究认为中药是通过有效成分组成的复杂物质体系和病理条件下药物作用靶点组成的复杂生物体系的相互作用，从而达到药物治疗疾病的目的［1］,比较符合中药复方有效成分组的研究内容［2］。中药在治疗疾病过程中的动态辨证观和综合整体观与网络药理学思想原则相一致，使得创新中药逐渐成为药物研发的热点。可见在网络药理学理论的指导下，结合中药多成分、多靶点、多层次

6、的特点，利用中药复方有效成分组的作用模式研究中药的作用机制，对于发现治疗神经系统疾病的创新药物具有重大价值。1Notch信号通路及中药活性成分的作用1.1Notch信号通路简述Notch信号转导通路是在果蝇发育研究时发现的一条传导细胞间信号相互作用的途径。经典的Notch通路主要由Notch受体、Notch配体、CSL-DNA结合蛋白以及一些蛋白水解酶组成。在哺乳动物中存在4种Notch受体(Notchl-4)和5种配体(Deltal,Delta3,Delta4以及Jaggedl,Jagged2)o当Notch受体与配体结合后，通过AD

7、AM金属蛋白酶家族TACE或Kuz酶切，释放出和Notch配体连接的胞外部分。然后在丫-分泌酶的作用下，胞内段被酶切，释放出可溶性的NICD并转移至细胞核内，NICD通过与CBF1和Mastermind结合形成激活态的复合物，上调靶基因Hes和Herp的表达，从而产生抑制NSCs分化的作用［3］。1.2Notch信号通路与NSCs增殖Notch信号通路是一个在相当广的范内控制细胞命运的重要通路，对于NSCs增殖的调控具有允许和决定性作用。研究表明Notch通路的激活可以抑制NSCs分化而保持其自我更新状态［4］。当敲除Notch信号通路

8、中的CBF1后，NSCs会向中间神经祖细胞转化，而CBF1的活化却不足以使中间神经祖细胞转化回到NSCs［5］,可见Notch通路中的CBF1对于NSCs增殖至关重要。HauptS等［6］将重组NICD输入