与细胞增殖有关的胰岛素信号通路

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1、与细胞增殖有关的胰岛素信号通路　　1胰岛素受体和胰岛素受体底物　　1.1INSRINSR是由2个α亚单位和2个β亚单位组成的跨膜糖蛋白，为受体酪氨酸蛋白激酶家族的成员。人类胰岛素受体基因位于第19号染色体短臂，全长约150kb，由22个外显子和21个内含子组成。α亚单位分子量130kD，横跨细胞膜，由723个氨基酸残基组成，通过膜外部分肽链N端及富含半胱氨酸残基的结构域与胰岛素结合。β亚单位分子量95kD，由620个氨基酸残基组成，分为三个结构域：跨膜螺旋区;近膜侧区;C端磷酸化区。其中194个氨基酸残基组成的N端区域暴露在细胞表面，通过二硫键与α亚单位相连。　　α亚单位对β亚单

2、位受体酪氨酸激酶活性起抑制性调节作用。当胰岛素与α亚单位特异结合后，其抑制β亚单位作用被解除，第1158、1162、1163位酪氨酸残基自身磷酸化，从而激活膜内的β亚单位上酪氨酸蛋白激酶活性，使受体底物蛋白上的酪氨酸残基磷酸化。胰岛素受体自身磷酸化涉及β亚单位全部3个结构域的酪氨酸位点。　　1.2IRSIRS是多种受体信号转导的底物，但主要是作为胰岛素敏感组织中的一组与胰岛素生物效应调节关系密切的信号蛋白。目前已发现至少9种IRS，其中IRS1和IRS2主要介导了胰岛素调节物质代谢和调控细胞生长的作用〔3〕，IRS3和IRS4作为一种负性调节因子作用于胰岛素信号系统并抑制

3、IRS1和IRS2的功能〔4〕。　　IRS家族有3个基本的功能区，即N端普列克底物蛋白同源结构域(PH区)、磷酸化酪氨酸结合结构域(PTB区)和C端的多处高度保守磷酸化位点(YXXM/YMXM区)〔5〕。PH区和PTB区介导蛋白/脂质或蛋白/蛋白的相互作用，偶联IRS与INSR;YXXM/YMXM区的多个酪氨酸残基可被INSR酪氨酸激酶磷酸化，作为肉瘤同源区段2(SH2)蛋白的结合位点，由此将信号从IRS蛋白传至下游分子。　　IRS作为一种船坞蛋白，成为下游含SH2信号蛋白的停靠平台，使后者磷酸化，对传入的信号进行整合、放大，调控细胞的生长和代谢。胞质SH2蛋白包括PI3K的

4、P85亚基，生长因子结合蛋白2等。SH2适配蛋白通常含有SH3区段，识别富含脯氨酸序列中的脯氨酸富集序列(PXXP)基序，将信号由SH2蛋白传至下游分子〔6〕。　　胰岛素与INSR的α亚单位结合后，β亚单位近膜区Tyr960自身磷酸化后与IRS1结合，使之磷酸化，继而募集下游含有SH2功能域的信号分子与之结合，激活细胞内与细胞增殖有关的两条信号通路：①通过作为接头蛋白的生长因子结合蛋白2(Grb2)的SH2结构域，与GDPGTP交换因子结合形成复合物，激活Ras，继而激活Raf、MAPKK及丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK)，最终磷酸化并激活转录因子，调节基因表达〔7〕。②通过

5、与PI3K的P85亚基结合并招募其催化亚基P110而激活PI3K，继而激活蛋白激酶B(PKB),后者通过多条路径调节细胞存活、生长与增殖。　　2Ras途径　　2.1RasRas是分子量为21kD的锚定在细胞膜上的蛋白质。当Ras与GTP结合时为有活性的状态，参与信号转导，与GDP结合时为无活性状态，信号传递中止。Ras有数个功能区，包括GTP结合区、含GTP酶区以及激活下游信号蛋白的区域。其GTP酶活性可水解GTP为GDP，使Ras恢复到无活性状态。　　在胰岛素信号转导过程中，Ras可沿两条通路被激活：①活化的INSR激活IRS，后者将信号传递至适配蛋白Grb2，Grb2再与信号

6、蛋白GDPGTP交换因子相互作用，进而激活Ras。②INSR直接使信号蛋白Shc的酪氨酸磷酸化，Shc再与Grb2相结合，经GDPGTP交换因子激活Ras。Grb2含有一个SH2区段，与上游的IRS或Shc上的磷酸化酪氨酸结合。胰岛素与INSR结合激活其酪氨酸激酶活性，使Shc活化并迅速与含SH2的Grb2结合。此外Grb2还含有2个SH3区段，与下游GDPGTP交换因子上的两个富含脯氨酸的部位相互作用，继而GDPGTP交换因子转移至细胞膜处，催化无活性的GDPRas转变为有活性的GTPRas，活性Ras激活Raf。　　2.2MAPK系统Raf是胞质的Ser/Thr蛋

7、白激酶，可使MAPK的激酶(MAPKK，也称MEK)上两个丝氨酸磷酸化激活。由3个高度保守的区域即CR组成，命名为CR1、CR2、CR3。CR1是含有Ras结合域的复合结构，有二个作用：①促进RasRaf有效结合;②决定是否传递有丝分裂信号。CR2是富含Ser和Thr的区域，其中一部分是磷酸化位点。CR3是催化区，具有激酶结构域和MEK的结合位点〔8〕，活化状态的Raf具有MEK活性，脱磷酸化失活则从膜上回到胞质。Raf可反馈下调活化的酪氨酸激酶和Ras的功能，上调MEK和MA