肝细胞胰岛素信号传导通路及胰岛素抵抗

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1、肝细胞胰岛素信号传导通路及胰岛素抵抗【摘要】肝脏在人体的葡萄糖代谢中有着重要作用，从胰岛素与其受体(InsR)结合开始，肝脏糖代谢构成了一个复杂的传导通路，起到稳定血糖的生理作用。对这一信号通路的深入研究将有利于进一步阐明糖尿病的发病机制并为糖尿病的治疗提供思路。基于此原因，本文综述了肝细胞胰岛素信号传导通路的传导机制及其意义。【关键词】胰岛素信号传导；磷脂酰肌醇-3激酶；促分裂原活化蛋白激酶；2型糖尿病；胃转流手术据世界卫生组织预计，未来50年内，2型糖尿病(T2DM)仍将是一个严重的全球公共卫生问题。但目前，其发病机制尚不完全清楚，胰岛素抵抗(i

2、nsulinresistance，IR)在T2DM发生发展中的作用已成为糖尿病发病机制研究中的一个热点课题。考虑到肝脏在葡萄糖代谢中的独特作用，本文就IR与肝细胞胰岛素信号传导通路的关系作一综述。1IR的概念IR是机体对胰岛素的反应减退，是指正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态，即胰岛素敏感细胞（主要为肝细胞、肌细胞、脂肪细胞）对胰岛素介导的葡萄糖摄取及代谢的抵抗。T2DM患者均表现为不同程度的IR。91.1IR的细胞水平机制IR的细胞水平机制主要表现为肝细胞、肌细胞、脂肪细胞的糖代谢缺陷。肝细胞糖代谢缺陷主要表现为葡萄糖的转化利用及糖原

3、合成减少，产生及输出增加，造成空腹高血糖症，同时肝糖产生及输出增多也是餐后血糖升高的原因之一。1.2IR的分子水平机制①受体前缺陷:包括胰岛素抗体形成――多为注射动物胰岛素所致；胰岛素基因突变引起胰岛素分子结构异常；胰岛素降解加速；胰岛素拮抗激素的作用致胰岛素抵抗；②受体缺陷：胰岛素受体为含2个α亚单位及2个β亚单位的异四聚体，为一跨膜糖蛋白。胰岛素受体缺陷表现为受体数目及亲和力降低，呈现出胰岛素生物效应的降低；③受体后缺陷:指胰岛素与受体结合后信号传导到细胞内引起的一系列代谢过程受到阻碍。目前的研究表明，受体后缺陷--胰岛素与受体结合后信号传导过程

4、障碍，是绝大多数胰岛素抵抗的发生机制。信号通路的任何环节受到干扰，均会影响胰岛素的信号传导。从这个角度上胰岛素抵抗可以定义为胰岛素信号传导的缺陷[2]。2肝细胞胰岛素信号传导途径胰岛素是蛋白质类含氮激素，其主要作用为促进合成代谢、稳定机体的血糖水平，作用机制属Sutherland研究组提出的“第二信使学说”[3]。92.1胰岛素的作用通路胰岛素的作用通路是指胰岛素由胰岛β细胞合成、分泌后，随血液循环运输到靶组织并与靶细胞膜上特异的受体结合，引发细胞内信号蛋白的级联反应，从而将其对物质代谢(主要是对葡萄糖的摄取和代谢)的调节作用传导到细胞内的过程。胰岛

5、素与胰岛素受体(InsR)的α亚基结合后，可激活β亚基，从而磷酸化其特定部位的酪氨酸残基，使InsR构象发生改变，InsR构象改变进一步磷酸化胰岛素受体底物(IRS)的酪氨酸残基，激活底物蛋白，活化的底物蛋白进一步与多种下游信号蛋白发生作用，引发细胞内级联反应[4]。2.2肝细胞胰岛素信号传导目前已知的肝细胞胰岛素信号传导途径有九条之多，但最主要的为两条:如图1、图2。2.2.1磷脂酰肌醇-3激酶（PI3-K）途径信号传导中[5]，PI3－K首先与IRS结合，IRS－1上特异的酪氨酸残基可与PI3－K的p85亚基结合，从而接近InsR并被锚定在细胞膜

6、上，进而激活p110亚基，活化的PI3－K一方面催化PI－4或PI－4，5磷酸化为PI－3，4和PI－3，4，5磷酸盐(PIP3)，PIP3是PI3－K途径中的第二信使，成为下游信号分子的锚定位点。它与磷酸肌醇依赖的蛋白激酶－1(PDK－1)和/或蛋白激酶C(PKC)的某一亚型结合，PDK－1接着激活蛋白激酶B(PKB，也称为Akt)和某一非典型PKC亚型。9浆膜上PKB和PDK－1的同域化，使得PDK－1可以促进PKB苏氨酸308发生磷酸化，加速GLUT2向膜的转运，调节肝细胞对葡萄糖的摄取[3]；活化的PKB通过丝/苏氨酸磷酸化使糖原合成激酶－3

7、（GSK3）失活；另一方面，通过抑制烯醇式丙酮酸羧激酶而抑制糖异生，并可同时磷酸化某些转录因子，最终产生多种生物学效应，如调节葡萄糖转运、糖原合成、蛋白合成，抗脂肪分解和抑制细胞凋亡。2.2.2促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径该途径又名生长信号通路，也常称为Ras途径。Ras可沿两条通路被激活：①活化的IR激活IRS蛋白，将信号传至适配蛋白生长因子受体结合蛋白2（Grb2），Grb2进而与信号蛋白GDP/GTP交换因子（mSOS）相互作用，激活Ras-GDP，进一步激活Ras。②IR不经过IRS蛋白，直接酪氨酸磷酸化信号蛋白Shc，Shc再与Gr

8、b2相结合，经mSOS激活Ras。肝细胞中，胰岛素主要通过这样两个信号传导途径的一系列级联反应，发挥着生物效