胰岛素作用的信号转导与胰岛素抵抗(综述)

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1、万方数据·40·医学基础与药学研究◇医学基础与药学研究◇胰岛素作用的信号转导与胰岛素抵抗(综述)陈燕1汪恕萍2【中国图书分类号】R977．1【文献标识码】A【文章编号】1671—8054(2002)02—0040—03【摘要】胰岛素作用的信号转导指胰岛素与细胞膜上特异的受体结合并引发细胞内信号蛋白的级联反应从而将其对细胞物质代谢的调节作用转导到细胞内的过程。胰岛素受体与其细胞内信号蛋白的结构与功能的异常均可使胰岛素信号转导功能减弱而导致胰岛素抵抗；游离脂肪酸的产生增加、丝氨酸激酶与蛋白酪氨酸磷酸酶的活性增高等与肥胖相关的胰岛素抵抗的产生有关。【关

2、键词】胰岛素信号转导胰岛素抵抗胰岛素抵抗是指胰岛素的靶器官对生理浓度的胰岛素反应减弱，是2型糖尿病重要发病因素。胰岛素的作用是多方面的，目前胰岛素抵抗主要指胰岛素敏感细胞对胰岛素介导的葡萄糖摄取及处置的抵抗。胰岛素对葡萄糖代谢的调节是通过与靶器官上特异的胰岛素受体(InsR)结合并引发一系列的结合后续过程激发细胞内特定的生理生化反应而实现的。近年来对胰岛素与其受体的相互作用及其受体后信号转导进行了广泛的研究，使人们对胰岛素抵抗的分子机制有了更进一步的理解。本文首先介绍胰岛素作用的信号转导通路，并对肥胖有关的胰岛素抵抗的分子机制进行讨论。1．胰岛素

3、信号转导通路1．1胰岛素受体(InsR)：胰岛素发挥作用的第一步是与靶器官上受体结合。胰岛素受体是一种跨膜糖蛋白复合体，其分子量约为400Kda，由两个d亚基和两个B亚基组成。这些亚基均来源于同一单链的前受体，此前受体由第19号染色体短臂上的单个基因编码。0／．和13亚基之间由二硫键相连，形成异源性的四聚体。仅亚基由719个氨基酸残基组成，为一个完全的细胞外成份，而B亚基分为三个区域：细胞外区域：由N端194个氨基酸残基组成，暴露在细胞表面，通过二硫键与d亚基相连；跨膜区域：由、23—26个疏水性很强的氨基酸残基组成；细胞内区域：由c端403个氨

4、基酸残基组成。从功能上讲，InsR是一种与细胞膜相接的变构酶，它的两个亚基为了满足将胰岛素信号转导到细胞内的作者单位：1安徽省立医院合肥230031陈燕，主任医师，安徽医科大学副教授2重庆医科大学汪恕萍，主任医师，教授，博士生导师2002—9—25收稿，2002—10—17修回需要，执行着完全不同的功能：受体的d亚基与胰岛素的结合呈高亲和性及特异性，0【亚基的第二个功能是抑制B亚基所固有的酪氨酸激酶活性。胰岛素与位于细胞外的d亚基结合，引起受体构象的改变，失活的B亚基酪氨酸激酶被激活，一旦被激活，B亚基特定部位酪氨酸残基发生自动磷酸化。对于正常的

5、胰岛素信号转导，InsR酪氨酸激酶的活性是最基本的。1．2InsR后信息转导InsR与胰岛素结合，其B亚基酪氨酸激酶被激活，使特定部位酪氨酸残基磷酸化并促使InsR构象发生改变，从而激活胰岛素受体底物蛋白。目前已发现至少4种InsR底物n】121(INSRSI／2／3／4)。其共同的结构特征是含有一段同源Sre2(SH2)序列，底物分子通过SH2序列与InsR的自身磷酸化位点结合，促进INSRS发生酪氨酸磷酸化而激活INSRS蛋白，活化的INSRS蛋白在细胞内起着接头(adaptor)蛋白的作用，与细胞内多种下游信号蛋白发生作用，引发细胞内级联反

6、应，介导胰岛素各种生理调节作用。其中磷脂酰肌醇一3激酶(P13一K)与蛋白激酶B(苏氨酸／丝氨酸磷酸化酶，Akt或PKB)的活化对胰岛素刺激的葡萄糖转运有重要作用131：P13一K首先与INSRS结合，从而接近InsR并被锚定在细胞膜上，P13一K被InsR磷酸化活化后，催化P14一或P14，5磷酸化为P13，4和P13，4，5磷酸盐(PIP，)，PIP，与PKB和磷脂酰肌醇3，4，5磷酸盐依赖性激酶一1(PDK一1)结合，浆膜上PKB和PDK一1的同域化，使得PDK—l可以促进PKB苏氨酸308发生磷酸化，后者对细胞内葡萄糖运载体囊泡(主要是G

7、LUT4)的易位有重要作用。GLUT4是葡萄糖转运蛋白家族的一种，主要在肌肉与脂肪组织中表达，基础状态下，GLUT4持续循环于细胞表面万方数据安徽卫生职业技术学院学报2002年第1卷第2期膜与细胞内池中，在胰岛素刺激下，GLUT4囊泡从细胞内池移动到细胞膜，然后与膜融合、将GLUT。分子固定在细胞膜上，从而发挥转运葡萄糖的作用【4I。以上是胰岛素作用(主要指促进靶细胞摄取葡萄糖的作用)信号转导的基本途径，必须指出其中还有许多环节尚未完全阐明，而且胰岛素作用的信号转导并不是简单的直线途径，许多环节存在分支并相互交叉构成复杂的网络，互相之间存在非常精

8、细的调节。2．胰岛素作用的信号转导与胰岛素抵抗胰岛素需通过上述特定的信号转导系统才能发挥其生物效应，胰岛素信号转导系统任何环节的异常均可