与表皮黑素细胞增殖和黑素生成有关的信号转导

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1、与表皮黑素细胞增殖和黑素生成有关的信号转导　　摘要:本文简要介绍了与黑素细胞增殖和黑素生成有关的4条信号转导途径，如二脂酰甘油/蛋白激酶C（DAG/PKC）途径，一氧化氮/环磷酸鸟苷/蛋白激酶G(NO/cGMP/PKG)途径，丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）级联途径和环磷酸腺苷/蛋白激酶A（cAMP/PKA）途径。随着对信号依赖性黑素细胞增殖动力学和黑素代谢的研究将有助于阐明色素障碍性皮肤病的发病机制。同时针对信号转导环节而设计的增（减）色素性药物对色素障碍性皮肤病的临床治疗有着极其广阔的前景。　　自1982年Eisinger和Ma

2、rko用向培养基中添加促癌剂十四烷酰佛波醇乙酯（TPA）、霍乱毒素的方法在体外对黑素细胞（MC）进行选择性纯培养获得成功以来[1]，许多能刺激MC体外增殖的丝裂原相继被人们发现[2，3]。最近人们用一些生长因子肽组成协同对（synergisticpairs），如碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）与肝细胞生长因子/扩散因子（HGF/SF）、bFGF与内皮素-1（ET-1）、ET-1与HGF/SF配伍，在不添加其它任何物质的情况下也能很好地使MC在体外增殖[2]。这些具有丝裂原作用的生长因子肽不但能促进体外MC增殖，大多数还能刺激酪氨酸

3、酶活性，使MC高度色素化[2，3]。许多学者已经关注到这些外界的信号因子很可能是通过MC膜表面的相关受体进入细胞内，经下游信号转导来调控相应的靶点，逐步引起细胞物质主要是蛋白质变化，而发挥对MC增殖和分化调节的[2，4]。目前有4条与MC增殖和黑素生成有关的信号转导途径研究得较为清楚的，即DAG/PKC途径；NO/cGMP/PKC途径；MAPK级联途径和cAMP/PKA途径[2，4，5]。现就此作一综述。　　一、DAG/PKC途径　　有研究表明PKC主要是通过对酪氨酸酶磷酸化或改变酪氨酸酶和酪氨酸酶相关蛋白-1的组成型表达（cons

4、titutiveexpression）来影响黑素生成[6，7]。Mengeaud等用PKC抑制剂（calphostin）对体外培养的S91鼠黑素瘤细胞进行干预，观察它们对5-甲氧补骨脂素诱导黑素生成的影响，结果发现OAG明显刺激酪氨酸酶活性，促进5-甲氧补骨脂素诱导的黑素合成；而calphostin作用与之相反[8]。有趣的是，用OAG直接外按搽豚鼠皮肤也会引起类似中波紫外线（UVB）照射皮肤所产生的皮肤晒黑着色[7]。　　dAG/PKC途径已证实它在多种生物活性物质调节细胞增殖和生长的信号转导中起重要作用[9-11,13]，尤其引

5、人注意的是PKC还是促癌剂佛波酯（phorbolester）类化合物作用的主要受体和靶点[12]。以TPA为代表的佛波酯类化合物是目前公认的强促癌剂。它们和DAG在化学结构上极其类似，TPA可取代DAG活化PKC，但其性质稳定与短时（short-lived）DAG不同。在生理状态下PKC活化是短暂的，这是因为DAG自细胞膜产生后数秒或数分钟内即消失，但用TPA处理细胞，首先引起PKC持续活化，继而导致该酶降解，最终使细胞内PKC耗竭。Mahalingam等用不同的佛波酯衍生物处理B16鼠黑素瘤细胞，发现72小时后细胞裂解物中已不能检

6、测到PKC活性，且酪氨酸酶相关蛋白-1的量也几乎不能检测到[6]。还发现PKC酶活性丧失的同时酪氨酸酶活性也随之下降[6，12]。但正常人MC在体外却呈TPA依赖性生长（TPA-dependentgroero-Graillet等的研究证实了这种假设。他们用不同的NO外源性化学供体（SNP，SNAP，NOR-4，DEA-NO），cGMP的一种可渗透的非水解类似物8-溴-cGMP，以及鸟苷酸环化酶和PKG特异性抑制剂（Ly83583,KT5823）对体外培养人MC进行处理，同时检测酪氨酸酶活性和[14C]标记多巴掺入新合成黑素量，结果发

7、现4种NO供体均能刺激酪氨酸酶活性，提高新合成黑素的量；8-溴-cGMP同样也能提高酪氨酸酶活性和黑素合成量；而鸟苷酸环化酶和PKG的抑制剂却能阻滞NO供体和cGMP类似物这种诱导黑素生成效应。他们还发现用UVB照射培养MC，cGMP含量明显增加，这种作用能被NOS抑制剂所阻滞，同时UVB诱导的黑素生成也能被鸟苷酸环化酶和PKG的抑制剂所阻滞，提示UVB诱导黑素生成很可能是通过NO/cGMP/PKG途径介导的[5]。在皮肤正常生理环境中，UVB照射后除了引起MC自泌NO外，角朊细胞也反应性产生NO，作为一细胞间介质来激发邻近MC生成

8、黑素，因此UVB诱导皮肤黑素生成还涉及到皮肤MC的NO自泌和旁泌调节[14]。最近，在鼠成纤维细胞，黑素瘤细胞和内皮细胞系中已发现经NO/cGMP/PKG介导的转录因子活化蛋白-1的存在。推测这种活化蛋白-1很可能与酪氨酸酶启动子中T