分析和表皮黑素细胞增殖和黑素天生有关的信号转导

《分析和表皮黑素细胞增殖和黑素天生有关的信号转导 》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、分析和表皮黑素细胞增殖和黑素天生有关的信号转导　　:本文扼要先容了和黑素细胞增殖和黑素天生有关的4条信号转导途径，如二脂酰甘油/蛋白激酶C（DAG/PKC）途径，一氧化氮/环磷酸鸟苷/蛋白激酶G(NO/cGMP/PKG)途径，丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）级联途径和环磷酸腺苷/蛋白激酶A（cAMP/PKA）途径。随着对信号依靠性黑素细胞增殖动力学和黑素代谢的探究将有助于阐明色素障碍性皮肤病的发病机制。同时针对信号转导环节而设计的增（减）色素性药物对色素障碍性皮肤病的临床治疗有着极其广阔的远景。　　自1982年E

2、isinger和Marko用向培养基中添加促癌剂十四烷酰佛波醇乙酯（TPA）、霍乱毒素的方法在体外对黑素细胞（MC）进行选择性纯培养获得成功以来[1，很多能刺激MC体外增殖的丝裂原相继被人们发现[2，3。最近人们用一些生长因子肽组成协同对（synergisticpairs），如碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和肝细胞生长因子/扩散因子（HGF/SF）、bFGF和内皮素-1（ET-1）、ET-1和HGF/SF配伍，在不添加其它任何物质的情况下也能很好地使MC在体外增殖[2。这些具有丝裂原功能的生长因子肽不但能促进

3、体外MC增殖，大多数还能刺激酪氨酸酶活性，使MC高度色素化[2，3。很多学者已经关注到这些外界的信号因子很可能是通过MC膜表面的相关受体进进细胞内，经下游信号转导来调控相应的靶点，逐步引起细胞物质主要是蛋白质变化，而发挥对MC增殖和分化调节的[2，4。目前有4条和MC增殖和黑素天生有关的信号转导途径探究得较为清楚的，即DAG/PKC途径；NO/cGMP/PKC途径；MAPK级联途径和cAMP/PKA途径[2，4，5。现就此作一综述。　　一、DAG/PKC途径　　有探究表明PKC主要是通过对酪氨酸酶磷酸化或改变酪氨

4、酸酶和酪氨酸酶相关蛋白-1的组成型表达（constitutiveexpression）来影响黑素天生[6，7。Mengeaud等用PKC抑制剂（calphostin）对体外培养的S91鼠黑素瘤细胞进行干预，观察它们对5-甲氧补骨脂素诱导黑素天生的影响，结果发现OAG明显刺激酪氨酸酶活性，促进5-甲氧补骨脂素诱导的黑素合成；而calphostin功能和之相反[8。有趣的是，用OAG直接外按搽豚鼠皮肤也会引起类似中波紫外线（UVB）照射皮肤所产生的皮肤晒黑着色[7。　　dAG/PKC途径已证实它在多种生物活性物质调节

5、细胞增殖和生长的信号转导中起重要功能[9-11,13，尤其引人注重的是PKC还是促癌剂佛波酯（phorbolester）类化合物功能的主要受体和靶点[12。以TPA为代表的佛波酯类化合物是目前公认的强促癌剂。它们和DAG在化学结构上极其类似，TPA可取代DAG活化PKC，但其性质稳定和短时（short-lived）DAG不同。在生理状态下PKC活化是短暂的，这是由于DAG自细胞膜产生后数秒或数分钟内即消失，但用TPA处理细胞，首先引起PKC持续活化，继而导致该酶降解，终极使细胞内PKC耗竭。Mahalingam等

6、用不同的佛波酯衍生物处理B16鼠黑素瘤细胞，发现72小时后细胞裂解物中已不能检测到PKC活性，且酪氨酸酶相关蛋白-1的量也几乎不能检测到[6。还发现PKC酶活性丧失的同时酪氨酸酶活性也随之下降[6，12。但正凡人MC在体外却呈TPA依靠性生长（TPA-dependentgroC自泌特定生长因子有关[12。TPA对PKC呈现先激活后抑制的双向调节可解释其对细胞增殖和分化所产生的非凡影响。当用TPA长时程慢性处理细胞时，细胞内的PKC被大量降解，DAG/PKC信号转导阻断，此时PKC耗竭细胞对那些经PKC转导的外部抑

7、制信号反应性降低，很可能成为“失控”细胞而不断地增殖[6，9，10。因此，有人担心用添加TPA的培养方法在体外获取大量纯MC进行移植治疗白癜风，是否会存在一定的致癌风险[12。　　二、NO/cGMP/PKG途径　　uVB照射是人类皮肤着色的主要生理刺激，尽管人们对UVB所激发的分子事件熟悉已付出很多努力，但UVB诱导皮肤黑素天生的分子机制仍未阐明。有资料显示cAMP/PKA、DAG/PKC途径似乎不参和这一过程。而NO/cGMP/PKG途径和UVB诱导的黑素生成密切相关[5。　　nO是一自由基气体，它是一氧化氮合

8、酶（NOS）在催化L-精氨酸转变成L-瓜氨酸的过程中开释产生。通常NO是通过活化可溶性鸟苷酸环化酶，导致胞内cGMP水平升高，使PKG活化，PKG通过磷酸化来改变靶蛋白分子活性而发挥不同调节功能的。NOS主要有两种异构体，即原生型NOS（cNOS）和诱生型NOS（iNOS）。已发现在人MC仅有cNOS表达，而缺乏iNOS表达。UVB照射能立即引起cGMP含量增加，很可能是