nf--κb通路在二氢青蒿素诱导肿瘤细胞自噬中的作用机制研究

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1、万方数据盟星：迪通整查三氢壹蓝盍透昱胜疸缉胞自堕生鲍盗周狃剑珏究⑧论文作者签名：鞠敏指导教师签名：)钒咨兄论文评阅人l：蛀蝰熬接逝选太堂药堂院评阅人2：毯塞基数援浙江太堂箜二附属医瞳评阅人3：匿銮熬援土连生叠瞳药堑盟究所答辩委员会主席：扬速数援浙江太堂药堂暄委员1：鱼垡笙数援浙江太堂药堂院委员2：直建壹数援浙塑太堂药堂随万方数据浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也

2、不包含为获得逝江太堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：葛帚破签字日期：认lv年≥月6日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解浙江太堂有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权堑江太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：砩破导师签名：

3、)韧芬磊签字日期：执I～年≥月(，日签字日期：少l学年弓月石日万方数据浙江大学硕士学位论文致谢值此毕业之际，谨向我的导师周慧君副研究员致以最衷心的感谢和最崇高的敬意。导师以她敏锐的洞察力、渊博的专业知识、严谨的治学态度和精益求精的工作作风对我留下了深刻的印象。这些都使我受益匪浅，并将对我以后的人生产生深远的影响。在攻读硕士的这三年时间里，导师不仅为我创造了优越的科研和学习环境，还在思想上、人生态度和意志品质方面给予我谆谆教诲，这些教益必将激励我在今后的人生道路上奋勇向前。衷心感谢杨波教授和何俏军教授对我的学业和今后

4、的事业所提供的不懈支持和巨大帮助，并为我们营造了一个良好的科研环境和学术氛围。感谢吴昊姝、朱虹、丁玲、罗沛华、应美丹、曹戟、杨晓春和翁勤洁等老师给予我的有益指导和无私帮助。真诚感谢本实验室的陈桑桑、张蕾、蔡天宇、刘晓文、赵玉勤、丁婉婧、苏毅、王金成、谭笔琴和周倩等同学，他们不仅在学术上给我指引，而且在生活上予以帮助，从他们身上我学到了很多东西。衷心感谢我的父母和其他亲朋好友对我的关心和支持，没有他们的的关心、理解和支持，我无法完成硕士学业。最后，感谢曾经教育和帮助过我的所有老师。衷心感谢为评阅本论文而付出宝贵时间和

5、辛勤劳动的专家和教授们。胡威2013年12月于浙江大学药学院万方数据浙江大学硕士学位论文中文摘要NF—KB通路在二氢青蒿素诱导肿瘤细胞自噬中的作用机制研究浙江大学药学院2011级药理学硕士研究生：胡威导师：周慧君副研究员摘要自噬是真核细胞利用溶酶体降解大分子物质的途径，它通过形成双层膜结构包裹细胞内受损的细胞器及其它大分子物质，再运送到溶酶体中降解成氨基酸、脂肪酸和核苷等基本单元，从而维持细胞正常的能量循环。肿瘤是最早发现与自噬相关的疾病之一。然而，自噬在肿瘤发生和发展中的作用却尚无定论。一方面，自噬可促进肿瘤生存

6、并维持其活性，帮助肿瘤细胞抵御低氧、营养缺乏、DNA损伤和氧化应激等不利环境；另一方面，自噬也可以作为肿瘤细胞死亡的途径，并且在某些情况下还可能诱导肿瘤细胞发生凋亡。NF．r．B是另一种在肿瘤的形成和增殖过程中起重要作用的核转录因子，它可以通过上调IAPs家族蛋白、Bcl．2家族蛋白、JNK、c．FLIP等与细胞存活、增殖相关的基因表达或诱导凋亡抑制基因过表达而发挥抗凋亡作用。许多肿瘤细胞中均存在NF．KB的持续高表达及Ir．Ba的突变失活或降解异常，导致上调多药耐药基因的表达水平，使肿瘤细胞产生抗药性。因此，通过

7、阻滞NF．KB活化已成为治疗某些肿瘤的新策略。青蒿素(Artemisinin)是我国研究者在二十世纪七十年代首次从菊科植物黄花蒿(ArtemisiaannuaLinn)中提取的一种新型倍半萜内酯。二氢青蒿素(Dihydroartemisinin，DHA)是青蒿素类药物在体内的主要活性代谢物。近年来的研究证实，二氢青蒿素具有良好和广谱的抗肿瘤活性。本课题组的前期研究也表明，二氢青蓠素对肺癌(Lewis)、人多发性骨髓瘤(RPMI8226)以及白血病(K562，HL60)细胞等多种肿瘤细胞的增殖均具有明显的抑制效果。我

8、们最近又发现二氢Tl万方数据浙江大学硕士学位论文中文摘要青蒿素能显著诱导多株肿瘤细胞发生自噬反应。关于二氢青蒿素诱导肿瘤细胞发生自噬的作用还未见报道，其具体机制更不甚清楚。本论文选取人多发性骨髓瘤RPMI8226细胞株作为主要研究对象，重点考察NF．迎通路在二氢青蒿素诱导肿瘤细胞自噬中的作用机制。结果：1．DHA诱导多发性骨髓瘤l冲MI8226细胞发生自噬R