阳离子脂质基因载体lipid-mu peptide-dna的研究

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1、上海交通大学博士学位论文阳离子脂质基因载体Lipid．mupeptide．DNA的研究学校：院系：班级：学号：博士生：导师：上海交通大学药学院A061709l0061709004白晶徐宇虹(教授)上海交通大学药学院2012年5月ADissertationSubmittedtoShanghaiJiaoTongUniversityforthe。egree。fPh；-。s。phy。。ct。r㈣THESTUDY0FCATIONICLIPIDBASEDGENEDELIVERYSYSTEMLIPID．MUPEPTIDE．DNAAu

2、thor：JingBaiSpecialty：PharmaceuticsAdvisor：Prof．YuhongXuSchoolofPharmacyShanghaiJiaoTongUniversityShanghai，ER．ChinaMay25，2012上海交通大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意

3、识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：自晶日期：2口f2年7／月2z日上海交通大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权上海交通大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密口，在一年解密后适用本授权书。本学位论文属于

4、不保密翻。(请在以上方框内打“√”)学位论文作者签名：囱晶指导教师签名：獭√日期：>01

5、．2年『『月z2日日期：幻肛年／／月≥≥日撒渊悄徽揪议书删嬲所在姓名白晶学号0061709004药剂学学科指导教师徐字虹答辩2012．．09．．20答辩上海交通大学药学院5号楼312室日期地点论文题目阳离子脂质基因载体Lipid．mupepfide．DNA的研究投票袭决结累；F／丐／5(同意票数，实到委员数／-应到委员数)答辩结论：日缸过口未通过评语和决议：黼镯蝴为目赫。构惑1吐洄毓嘲删硇倘箍稳顽垫觥圳一H俐。谢辟(LMD，坼j耳闻胚渤傍卿溉矧∽D体肉{翻啪研韶勰象‰弱瑚·鸟伺阼吁馅蒸崴燕周我体排撕《矗婉枫霸1霸话)，

6、鼋蒯㈨誊葛‰蟹鎏瘟I璧寡柳铀l瘦妇地以讹．．。毛、撕袱化．铆砒1、劾劫盼璺受磐；棚尊和哆哆塑溉瓣糕端黜一鬣爨徽瓣一一，瓣瓣一狲蜊㈣、长错恬和晰懈．{嘲殉选獬獭铂帕恩障硼糍燃黜瀚翩嚣嚣懈职务姓名职称单侥签名主席陆伟跃教授复旦大学懒易勿答委员胡钧研究员中国科学院上海应用物理研究所坛彬气辩委委员金拓教授上海交通大学。7庞．．狍1员A委员傅磊教授上海交通大学膨笼百成一厂l员委员王永祥教授上海交通大学、／签委员名委员‘●旋Z之秘书彭金良讲师上海交通大学阳离子脂质基因载体Lipid．mupeptide．DNA的研究摘要在过去的二十

7、多年间，基因治疗已经在很多疾病治疗领域将研究从临床前推向了临床，这其中既有单基因疾病比如囊肿性纤维化和杜氏肌营养不良症的治疗，也包括更复杂的疾病比如癌症和心血管疾病的治疗。迄今为止最成功的案例当属重症联合免疫缺陷的基因治疗，不过在许多其他领域基因治疗的进展也非常引人瞩目。虽然在研究的推进过程中发现有的疾病(比如囊肿性纤维化)的基因治疗比预想要困难、见效要慢，使得工业界和学术界对这些疾病基因治疗的关注热度在过去十多年间有所下降，但是基因治疗对于不宜手术的和对传统疗法缺乏响应的疾病仍具有无可替代的优势，结合在多种疾病的临床

8、治疗中取得的成绩，仍然表明了基因治疗是未来医学的希望之一。载体是基因治疗的重要组成部分，是影响治疗结果的重要因素。因为基因药物本身不能进入细胞，在体内环境中又极易被降解，因此起保护和携载作用的载体会直接影响到基因治疗的效果。纵观进入临床试验的基因药物多是选择使用病毒类基因载体，这是由于病毒类载体具有较高的基因输送效率。但是许多这类l隘床实验止步于I期或II期，很大程度上是因为病毒类载体的免疫原性和毒性较高。即使有些临床实验采用了eXvivo的策略，即在体外用病毒载体转染细胞，再将细胞通过手术途径植入病灶部位的方法避开人

9、体免疫系统的攻击，病人仍然需要周期性的动手术取出老细胞植入新细胞，这不但增加了手术中感染的风险，也不利于病人接受。而非病毒类载体具有低毒性，低免疫原性，低致癌性的优点，大大提高了使用安全性。除此之外，非病毒类载体对携载基因的大小没有限制，可以重复给药，质量控制简单，制备可重复性高，这些优势都使得非病毒类载体成为未来最终实现基因治疗