骨和肾组织相关信号因子在2型糖尿病合并骨质疏松发病中的作用

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1、河北医科大学博士学位论文骨和肾组织相关信号因子在2型糖尿病合并骨质疏松发病中的作用姓名：李宝新申请学位级别：博士专业：内科学指导教师：李玉坤201204中文摘要骨和肾组织相关信号因子在2型糖尿病合并骨质疏松发病中的作用摘要目的：骨质疏松症(Osteoporosis，OP)是一种以骨量丢失、骨微细结构改变而易发脆性骨折的全身性代谢疾病；2型糖尿病是以胰岛素分泌不足与胰岛素抵抗为主要特征，导致体内葡萄糖和脂质代谢紊乱的一种全身性代谢性疾病。由于生活方式和环境改变，二者发病率逐年增加。虽然传统意义上二者是完全独立分开的两种疾病，但越来越

2、多的研究证据表明骨质疏松症和2型糖尿病之间相互影响彼此相关，二者间可能存在共同的病理生理机制，但究竟二者之间通过什么途径或机制相互关联并不清楚。近年来，相关研究认为骨和肾组织是可同时影响骨质疏松和2型糖尿病发生和进展的两大重要靶器官，而是否同时存在某些机制或偶联因子通过肾和骨共同影响骨质疏松和2型糖尿病发生发展尚无明确报道。胰岛素信号通路在2型糖尿病发病中起重要作用，尤以胰岛素样生长因子．1(insulin．1ikegrowthfactor-1，IGF．1)、胰岛素受体底物．1(insulinreceptorsubstrate．1

3、，IRS．1)和胰岛素受体底物．2(insulinreceptorsubstrate．2，IRS．2)作用明显。胰岛素信号通路受抑制可致胰岛素抵抗发生进而引发2型糖尿病；基因研究发现IGF．1、IRS．1和IRS．2缺失或表达降低均可致不同程度骨量下降和骨结构异常，同时有研究表明骨和肾组织可表达IGF．1、IRS．1或IRS．2，但三者在2型糖尿病合并骨质疏松骨和肾组织表达如何尚不清楚。维生素D是影响骨生长和矿化的重要激素，其活性形式1，25(OI-I)2D3在体内合成依赖肾、骨和肠结构和功能完整，而1，25(OH)2D3发挥作用

4、又需与维生素D受体(VitaminDreceptor，VDR)结合。众所周知1,25(OH)2D3缺乏可致骨量减少和骨质疏松发生，而近年来许多研究发现1,25(OH)2D3缺乏与2型糖尿病关系密切，成纤维细胞样生长因子23(fibroblastgrowthfactor23。FGF23)和骨形态发生蛋白7(bonemorphogeneticprotein7，BMP7)是近年来新发现可表达于骨和肾的重要因子，二者对1，25(OH)2D3有调节作用且可影响VDR表达，但VDR、FGF23和BMP7在2型糖尿病合并骨质疏松肾和骨同时表达如

5、何尚无报道。2型糖中文摘要尿病对骨质疏松的影响，较明确的是可通过影响成骨细胞抑制骨形成过程，成纤维细胞样生长因子2(fibroblastgrowthfactor2，FGF2)和骨形态发生蛋白2(bonemorphogeneticprotein2，BMP2)是影响成骨细胞生长和作用的重要成骨因子，二者的表达异常或缺失可致成骨过程受抑制，两种因子均可于肾和骨组织表达，且二者在2型糖尿病中表达不一，但FGF2和BMP2在2型糖尿病合并骨质疏松肾和骨的表达如何尚无明确报道。本研究在既往研究成功制备2型糖尿病合并骨质疏松大鼠模型的基础上，对

6、肾和骨共同表达但机制不同的相关因子进行分析，明确这些因子在2型糖尿病合并骨质疏松大鼠肾和骨组织的表达，探讨其表达意义，对2型糖尿病和骨质疏松发病机制提供新思路。方法：第一部分：在既往研究制备2型糖尿病骨质疏松模型成功的基础上，于去卵巢术后4、8、12周每组大鼠随机选取5只拉颈处死，分离双侧股骨、胫骨、肾组织，取部分肾组织置4％多聚甲醛保存行肾组织病理学观察组织形态和结构变化，免疫组织化学染色观察NS组、NOVX组、DS和DOVX组肾组织IGF．1、IRS．1和IRS．2的表达部位，应用IHS评分观察各组阳性表达情况。双侧股骨、胫骨

7、和部分肾组织液氮冷冻后．80℃保存行逆转录聚合酶链反应实验观察各组骨和。肾组织IGF．1、IRS．1和IRS．2的mRNA表达，应用蛋白印迹法观察12周各组肾组织IGF．1、IRS．1和IRS．2的蛋白表达情况。第二部分：于去卵巢术后4、8、12周末每组大鼠随机选取5只拉颈处死，分离双侧股骨、胫骨、肾组织，取部分肾组织置4％多聚甲醛保存行免疫组织化学染色观察NS组、NOVX组、DS和DOVX组肾组织VDR、FGF23和BMP7的表达部位，应用IHS评分观察各组阳性表达情况。双侧股骨、胫骨和部分肾组织液氮冷冻后．80℃保存行逆转录聚

8、合酶链反应实验观察各组骨和肾组织VDR、FGF23和BMP7的mRNA表达，应用蛋白印迹法观察12周各组肾组织VDR、FGF23和BMP7的蛋白表达情况。第三部分：于去卵巢术后4、8、12周末每组大鼠随机选取5只拉颈处死，分离双侧股骨、胫骨、肾组织