难溶性药物罗红霉素增溶技术的研究及其缓释片的制备及质量评价

《难溶性药物罗红霉素增溶技术的研究及其缓释片的制备及质量评价》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、江苏大学硕士学位论文难溶性药物罗红霉素增溶技术的研究及其缓释片的制备及质量评价姓名：何浩申请学位级别：硕士专业：药剂学指导教师：徐希明2012-06-10江苏大学硕士学位论文摘要罗红霉素(Roxitbromycin)是一种14元环大环内酯类抗生素，结构与红霉素相似。罗红霉素对葡萄球菌、链球菌、淋球菌、衣原体、军团菌，大多数G+厌氧球菌等具有抗菌活性。临床上用于治疗敏感菌引起的细菌性肺炎、肺脓肿、急慢性支气管炎、支气管扩张、单纯性皮肤和软组织感染等。与其他大环内酯类抗生素相比较，罗红霉素半衰期较长，末端血浆p大于12h，而且具有组织渗透性强等优点。但是该药为水难溶

2、性，生物利用度低。为了有效提高生物利用度，减少给药次数，维持较长时间的有效血药浓度，本文研究了较常用的增加药物溶解度的方法，最后确定以PVP为固体分散体载体，HPMC为基本骨架材料，EC为调节释放速率材料，结合其他辅料，制备缓释效果24h的罗红霉素凝胶骨架片。第一部分综述综述主要分为两部分：第一部分主要介绍难溶性药物增溶技术的研究进展；第二部分主要介绍罗红霉素的理化性质、体内吸收及高生物利用度制剂的研究现状。第二部分罗红霉素缓释片处方前研究本部分建立了罗红霉素体外分析方法，以O．1mol／L磷酸二氢铵(三乙胺调节pH到7．O)：乙腈=3：2为流动相，采用大连依利

3、特色谱柱，流速0．7mL／min，检测波长210nm，柱温：室温，方法学实验显示建立的方法稳定、可靠；还研究了罗红霉素的基本理化性质，包括形：态、不同pH下介质中的溶解度、不同pH下介质中的表观油水分配系数，结果表明，随着pH值的升高，罗红霉素的溶解度变小，油水分配系数增加，为罗红霉素缓释片的研制提供借鉴意义。第三部分罗红霉素增溶技术研究：固体分散体、微乳的制备J以及药剂学性质考察本部分研究增加罗红霉素溶解度的方法，通过单因素实验、伪三元相图法分别对罗红霉素．聚维酮(PⅥ，)固体分散体(ROX．SD)和罗红霉素微乳(ROX．ME)的处方进行筛选，考察了药剂学性质

4、，结果表明两种增溶方法均难溶性药物罗红霉素增溶技术的研究及其缓释片的制备及质量评价能增加罗红霉素的溶解度，结合简易性、成本等多种因素考虑，最终决定将罗红霉素制备成固体分散体，所制备的ROX．SD体外溶出达到92％左右，在水相中的溶解度比原料药提高了4．5倍左右，粉末休止角为43．210，X．衍射(X—ray)和差式扫描量热(DSC)结果表明：药物在固体分散粉末中以无定型形式存在。第四部分罗红霉素缓释片的制备本部分以羟丙基甲基纤维素(HPMC)为骨架材料、乙基纤维素(EC)：为调节释放速率的材料制备缓释片，通过单因素实验考察了填充剂、压力、缓释材料的规格及用量等对

5、缓释片释药的影响。在此基础上，以HPMCKl5M和Ec45cp为骨架材料和调节释放速率材料，建立两因素的中心复合设计法优化处方，确定最佳处方为：固体分散体(罗红霉素：PVP：磷脂=1：3：0．25)：HPMCKl5M：EC45cp：微晶纤维素(MCC)=60％：25．04％：9．09％：5．87％，粘合剂为70％的糖浆，压片压力为8Kg。第五部分罗红霉素缓释片的质量评价本部分主要围绕测定罗红霉素含量测定和缓释片释放度方法的建立、缓释片的质量评价(包括脆碎度、含量测定、体外释药、初步稳定性)等方面展开工作。结果表明：自制缓释片脆碎度、含量均合格。在体外溶出介质中2

6、h、8h、12h、24h累积释放率分别为21％，47％，67％，98％，体外释药符合Higuchi’s动力学方程，重现性较好。初步稳定性实验结果表明：缓释片在RH75％、40℃试验条件下放置3个月，其含量及体外释放无明显变化。第六部分罗红霉素缓释片Beagle犬体内药动学研究本部分建立了Beagle犬血浆中罗红霉素浓度的测定方法，测定了2只Bea91e犬单剂量交叉口服150mg罗红霉素缓释片后的血药浓度。结果显示：罗红霉素缓释片和分散片在血浆中的血药浓度曲线下面积Auc分别为：102．3岭．h／mL，86．5烬·h／mL，罗红霉素缓释片的相对生物利用度为117．

7、1％。双单侧t检验结果显示：罗红霉素缓释片相对于分散片提高了生物利用度，降低了最大血药浓度C。Ⅲ，延长了峰浓度时间Tmax。体内外相关性结果表明：罗红霉素缓释片体内外相关性良好。关键词：固体分散体，微乳，缓释片，罗红霉素，生物利用度，江苏大学硕士学位论文药动学III难溶性药物罗红霉素增溶技术的研究及其缓释片的制备及质量评价ABSTRACTRoxithromycin(ROX)isasemi—synthetic14-me珈【bered—ringmacr01ideantibiotic，similarlytothestructureofer)，thromycin．The

8、roxithromyci