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1、难溶性药物增溶研究进展如何增加难溶性药物的溶解度，改善其牛物利用度，一直是药剂学研究的重要内容。该文就近年来应用广泛的纳米混悬剂、渗透泵、自微乳化技术、固体分散体、固体脂质纳米粒、液固压缩技术等一些新方法新技术在增加难溶性药物溶解度及改善生物利用度方面的应用进行综述。多数通过高通量筛选或从屮药材屮分离得到的有效成分，在经过先导物优化、结构改造与修饰之后，所得到的新化学实体往往存在牛物溶解度小、牛物利用度低的问题，这在一定程度上限制了其开发成为新药的可能性,故当前药剂工业而临的主要挑战Z—就是找出适合的方法來提高难溶性药物的溶解度,改善生物利用度。据文献报道，在《美
2、国药典》中有三分之一以上的药物为难溶性药物。最近的研究也表明，在新药开发屮，有41%的工作量是为了提高难溶性药物的溶解度,以及改善生物利用度。据文献报道，经HTS筛选出的活性化合物大多存在分子量大、疏水性强等问题,很多药理活性显著的药物是难溶性药物。由于一些药物体内消除速度较快,血药浓度容易出现峰谷现象,1I服制剂生物利用度低，难以实现剂型的多样化。据统计，目询至少有40%的药物因溶解度问题而使其使用受到限制。因此，提高难溶性药物的溶解度和生物利用度一直是药剂学研究的主要工作内容之一。有文献报道，使用混合溶剂或加入增溶剂、助溶剂等表面活性剂的经典方法可以在一定程度
3、上改善药物的溶解度，但部分表而活性剂的加入会影响制剂的吸收和生理活性,增加制剂的刺激性或毒性。也有文献报道通过制成脂质体、环糊精包合物等方法提高药物溶解度,但也存在载药量低、制备工艺复杂、稳定性及重现性差等问题。口前，一些改善药物溶解度和生物利用度的新方法新技术不断涌现，笔者在文献综述的基础上对这些新技术和新方法做出介绍和评价。1纳米混悬剂为解决剂型设计中载药量低、制备工艺复杂及稳定性较差等问题，研究者提出使用纳米混悬剂解决上述问题。纳米混悬剂是指加入适宜表面活性剂的纳米级“纯约物”的稳定胶状分散体系;对纳米级药物粒子进行表面修饰后所得的•药物亦屈于纳米混悬剂的范
4、畴,如釆用PEG对药物粒子进行表而修饰可使其具冇类似于隐形脂质体逃逸单核吞噬细胞系统的性质，延长约物在体循环时间，使Z富集在肿瘤、炎症部位，茯至述可进入脑组织，以捉高药物的溶解度及靶向性，改善药物体内动力学特征。而传统意义上的纳米粒属基质骨架型，是指由高分了聚合物裹载药物组成的固态胶状粒子，与木文屮提及的纳米混悬剂在概念及制备工艺上均有区别。张晓佳等考察了维甲酸纳米混悬液对玻璃体视网膜的作用，结果显示对视网膜不产生毒性,载药量可显著提高至35.97mg/L;RABINOW将da1argin纳米混悬液用叶温和聚异丁基氧基丙烯酸进行表面修饰，提高了约物的溶解度及生物利
5、用度,并具冇脑靶向特性。此外,利用纳米混悬剂提高多肽蛋白质药物的安全性和有效性亦有一定进展。许多研究机构都对此表现出了足够的兴趣，部分•药物如胰岛素、紫杉醇、西洛莫斯、阿瑞匹坦、口消安已进入临床I、III期或已经上市。2渗透泵研制释药行为不受介质环境PH值、胃肠蠕动和食物等因索的影响,并具冇一定的体内外释药相关性，亦是剂型研究开发的热点之一。对于难溶性药物，因其溶解度(Cs)低，在片芯的微环境内难以形成较高的浓度和渗透压来维持有效的释药速度,或者要维持持久恒定的渗透压需要大量的渗透压促进剂(超过了正常的片重范围)，故通常选取双层渗透泵⑹(或称为推拉型渗透泵)制剂技
6、术，使药物与含药层高分子以混悬液形式被助推层高分子推出释药孔，以提高溶解度，并恒速释药。口前，已有几个难溶性药物采用该技术渗透泵型控释制剂，如叶琳琳等［7］研制了单室单层硝苯地平口服渗透泵片，经体外释放度测定表明，在21h内该渗透泵制剂形态稳定，具冇良好的零级释放特性，可以减少不良反应及捉高疗效,但是由于此类剂型需经过二次压片、包衣、激光打孔等，工艺极为复朵、操作繁琐等限制了渗透泵技术在国内的推广与应用,如何将难溶性药物制成工艺简单、释药性能稳定并H适合工业化牛产的渗透泵控释制剂，仍将是渗透泵控释制剂研究领域的一个重要方向,此方面的工作正在进行中。3自微乳化技术(
7、SMEDDS)口微乳化药物给药系统［8］是由约物、油、乳化剂以及助溶剂等组成的油状混合物，在体外轻微震荡或在胃肠道的蠕动下自发形成的一种热力学稳定的乳状液，其粒径在100〜300nm,其屮粒径＜100nm的即为SMEDDS。SMEDDS具有良好的增溶性能，主要是由于其潜在的亲脂或亲水相的巨大合并;相对于不具冇该结构的溶液来说,SMEDDS的这一独特相的结构可以产生额外的溶解区域，增加了微乳的增溶空间;口前普遍认为增溶位点位于表面活性剂形成的界面膜，该假说可以从增溶前后的质谱变化上得到证实，药物分子与表面活性剂界面膜在微乳中相交联。SMEDDS的最大优点是明显增大了
8、难溶性药物
