肯尼迪病的临床表现、病理及神经电生理特点

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1、南方医科大学2011级硕士学位论文肯尼迪病的临床表现、病理及神经电生理特点Theclinicalpresentations，pathologicalandnerveconductionandelectromyographycharacteristicsofKennedy1●cIlsease课题来源：南方医院院长基金20118003学位申请人杨嘉玲导师姓名王群管玉青专业名称神经病学培养类型专业型培养层次硕士研究生所在学院第一临床医学院2014年3月19日广州硕士学位论文肯尼迪病的临床表现、病理及神经传导、肌电图特点硕士研究生：杨嘉玲指导老师：王群管玉青摘要研究背景肯尼迪病(Ke

2、nnedydisease，KD)，也称脊髓延髓肌萎缩症(Spinobulbarmuscularatrophy，SBMA)，是一种少见的X连锁隐性遗传疾病，1968年被KennedyWR首次系统描述。西欧国家男性人群发病率为1-2／100，000，临床表现为30．50岁起病，缓慢进展的四肢无力及萎缩、球麻痹、感觉异常及雄激素不敏感症，肢体肌无力萎缩形式多样，可表现为对称性或非对称性，近端或远端为主，下肢或上肢为主，感觉异常可表现为轻微症状或亚临床症状，雄激素不敏感症可表现为男性乳房发育、睾丸萎缩及生殖能力下降等。肯尼迪病患者血生化检查可发现肌酸磷酸激酶(creatinekina

3、se，CK)不同程度的升高，雄激素水平正常或轻度升高。肯尼迪病患者自发病后生存时间可达20．30年，寿命正常或轻微缩短。肯尼迪病的一个显著特征为性别特异性，肯尼迪病完全症状仅表现在男性患者，女性一般为基因携带者，即使纯合子女性患者也仅表现为亚临床症状。1991年LaSpada发现肯尼迪病的致病突变位于X染色体ql1-q12雄激素受体(Androgenreceptor，AR)第一个外显子CAG重复序列，其编码多聚谷氨酰胺(polyglutamine，polyQ)。PolyQ长度具有多态性，正常个体qbpolyQ长度可为9．36个重复序列，polyQ重复序列达38-62次具有致病

4、性。延长的polyQAR形成摘要稳定的、非原生的B．折叠构象，导致该蛋白质变性，沉积形成单体、微聚体或包涵体。既往普遍认为polyQAR包涵体是具有毒性的致病物质，但最近研究表明，polyQAR包涵体是一个保护性物质，而真正起毒性作用的是polyQAR单体或微聚体。polyQAR与雄激素(常为睾酮、二氢睾酮)结合引起polyQAR构象改变，使其与热休克蛋白分离并转运至细胞核，导致激素反应性基因转录失调，而运动神经元慢性转录失调很可能导致神经元功能障碍及死亡。亮丙瑞林，是一种促黄体激素释放激素衍生物，可通过抑制垂体释放促性腺激素，抑制睾丸释放睾酮，降低患者体内雄激素水平而抑制雄

5、激素受体的核内移，从而保护运动神经元。有报道显示亮丙瑞林能够改善功能评分及吞咽参数，使其在肯尼迪病的治疗上具有较大的前景。细胞及动物试验显示17．烯丙基氨基．17．去甲氧格尔德霉素(17．allylamino．17．demethoxygeldanamycin，17-AAG)、17一(二甲基氨基乙基)．17．去甲氧格尔德霉素(17．(dimethylaminoethylamino)．17．demethoxygeldanamycin，17．DMAG)、雷帕霉素(rapamycin)等通过降解或清除病理性雄激素受体起作用，显著减轻肯尼迪病小鼠运动神经元变性并改善其运动功能。5一【4

6、·(4一氯苯甲酰基)一1一哌嗪基】-8一硝基喹啉，5一[4一(4一chlorobenzoyl)-1-piperazinyl]-8．nitroquinoline，B2)贝U通过使单体或微聚体的突变雄激素受体转变成包涵体而对肯尼迪病细胞及小鼠起保护作用。这些药物将对肯尼迪病未来的治疗提供有效的治疗手段。肌萎缩侧索硬化(Amyotrophiclateralsclerosis，ALS)是～种进行性加重的上下运动神经元同时或先后受累的疾病，表现为进行性加重的四肢无力萎缩及球部受累，预后较差，60％以上患者发病3年内死亡，累及呼吸肌导致呼吸衰竭是肌萎缩侧索硬化的主要致死原因。临床实际工作

7、中，若患者症状不典型，如肯尼迪病伴其他中枢神经系统疾病可出现上运动神经元受累症状，此B,-]--者间需相互鉴别。另外有报道临床病程中始终缺乏上运动神经元表现的肌萎缩侧索硬化者，这将给临床鉴别诊断增加困难。此外，SaundersonRB等学者对以上、下运动神经元同时受累或先后受累或单独受累为主要症状的患者均进行肯尼迪病基因检测，发现其阳性率极硕士学位论文低。将肯尼迪病误诊为肌萎缩侧索硬化将会给患者及其家属带来巨大的精神负担。同时，将肯尼迪病从肌萎缩侧索硬化类似疾病中筛查出来，对保证患者获得合理治疗及遗传咨