新硫色满酮衍生物的抗肿瘤作用研究

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1、密级：学校代码：10075分类号：学号：20091186理学硕士学位论文新硫色满酮衍生物的抗肿瘤作用研究学位申请人：黄鑫指导教师：刘玉欣教授学位类别：理学硕士学科专业：药物分析学授予单位：河北大学答辩日期：二○一二年六月ClassifiedIndex:CODE:10075U.D.C:NO:20091186ADissertationfortheDegreeofM.ScienceRearchonAntitumoreffectofNovelSynthesizedThiochromanoneDerivativesinVitroCandidate:HuangXinSupervisor:Prof

2、.LiuYuxinAcademicDegreeAppliedfor:MasterofScienceSpecialty:PharmaceuticalAnalysisUniversity:HebeiUniversityDateofOralExamination:June，2012摘要摘要硫色满酮类化合物具有广泛的生物活性，如抗炎、抗呕吐和抗变态反应、抗血小板聚集抗精神病等，然而其抗肿瘤活性鲜有报道；目前本实验室已对多种硫色满酮衍生物进行抗肿瘤活性测定，发现具有抗肿瘤作用，并且有两个新硫色满酮衍生物已经发表；开发具有较强抗肿瘤活性的硫色满酮衍生物，对肿瘤的治疗具有实际的意义。本论文采用MT

3、T法对河北大学药学院河北省药物质量分析控制重点实验室合成的未见文献报道的28种新型硫色满酮衍生物的体外抗肿瘤活性进行了测定，筛选出高效的抗肿瘤化合物。接着我们从细胞凋亡的机理等方面分析，对其中的(顺)-3-(氯代亚甲基)-5-甲基-硫色满-4-酮(CMTK)诱导肿瘤凋亡的作用机制进行了初步探索。结果表明，16种化合物有抗癌活性，12种化合物对肿瘤细胞无抑制活性。其中5−1个化合物对11种肿瘤细胞IC50值在4.1-70.59μmol·L，对正常细胞IC50值44.78-89.77−1−1μmol·L；3个化合物对5种肿瘤细胞IC50值在5.93-20.62μmol·L，对正常细胞IC

4、50−1−1值42.93-44.86μmol·L；3个化合物对7种肿瘤细胞的IC50值在37.78-141.12μmol·L；−15个化合物对10种肿瘤细胞IC50值在13.32-73.8μmol·L；与同浓度的顺铂(CDDP)相比，其抗肿瘤活性优于顺铂。我们选择CMTK作为研究对象，对该药物作用机制进行了初步研究。CMTK可明显抑制MCF-7细胞增殖，与顺铂(cisplatin,CDDP)相比，其抗肿瘤活性更明显；生长曲线进一步说明CMTK抑制细胞增殖，其抑制作用呈时间-剂量依赖性；流式细胞仪检测分析显示，加药12，24h后可将细胞阻滞于G0/G1期(**P<0.05)；TUNEL

5、法和流式细胞仪分析CMTK可诱导凋亡的结果基本一致；与药物作用后，caspase-8和caspase-9的活性增高，并呈浓度剂量依赖性；ELISA法检测DR3蛋白量和TNF-α细胞因子的量无变化，TNFR1和caspase-3的蛋白量显著增高，CMTK诱导肿瘤细胞凋亡的机制可能是：不仅可以通过死亡受体TNFR1介导凋亡途径，激活caspase-8；还可以通过线粒体凋亡途径，激活caspase-9；最终共同激活caspase-3凋亡通路。关键词抗肿瘤活性硫色满酮衍生物MTT法半数抑制浓度TNRF-1caspase凋亡IAbstractAbstractThiochromanoneswer

6、ereportedtohaveextensivebiologicalactivities.Suchusanti-inflammatoryactivity,antiemetimefficacy,anti-allergic,anti-plateletaggregativeactivity,antipsychoticeffection.However,fewreportedhavebeenfocusedonanti-tumoractivities.Inourgroup,avarietyofthiochromanonederivativeshavebeenstudiedforasseyoft

7、heanti-tumoractivities.Itisfoundthattheyalsohavetheeffectionofantitumor,andtwonewthiochromanonederivativeshaveallreadybeenpublished.Developingnewthiochromanonescompoundswithstrongerantitumoractivityisofgreatsignificanceforthetreat