雷公藤红素纳米结构脂质载体及其经皮给药研究

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1、江苏大学硕士学位论文雷公藤红素纳米结构脂质载体及其经皮给药研究姓名：周蕾申请学位级别：硕士专业：药剂学指导教师：陈彦2012-06-04江苏大学硕士学位论文摘要雷公藤红素(№rine)是中药雷公藤(脚胞唧聊w魂加砌fHoog￡)的主要活性成分之一，具有抗肿瘤、抗炎、抗生育、抗菌、免疫抑制、止痛等多种药理活性。尤其是其抗肿瘤效果，近来受到国内外的广泛关注。但雷公藤红素不溶于水，口服给药生物利用度低，且会产生全身性的毒副作用。因此，提高雷公藤红素的溶解度，增加其生物利用度，减小其毒性，是雷公藤红素应用于临床亟待解决的问题。采用经皮给

2、药方式可提高局部药物浓度，避免口服给药等引起的血药浓度峰谷现象，降低口服给药后产生的全身性的毒副作用：其次，可避免肝脏的首过效应，生物利用度高：此外，可减少给药次数、延长给药间隔，使用方便，可随时中断给药，减少耐药性，对降低药物尤其是有毒药物的毒副作用、提高药物的治疗效果具有重大的临床应用价值。纳米结构脂质载体烈锄os缸uctu

3、．edlipidcarriers，NLC)具有良好的皮肤粘附性，可在皮肤表面形成具有“闭塞效应"的膜，调整脂质细胞的紧密排列，使其流动性增加，从而提高药物在角质层中的浓度和药物的透皮吸收；其次，纳米级颗

4、粒能提高角质层的水合程度，促进药物透过；最后，NLC生物相容性好，对皮肤无刺激作用，且具有缓释作用，可以提高难溶性药物生物利用度并极大地降低药物因口服产生的毒性。将雷公藤红素制备成纳米结构脂质载体，并采用经皮给药的方式，有望得到皮肤渗透能力强，并具有缓释作用的新型制剂，从而提高雷公藤红素的治疗效果，避免雷公藤红素口服后产生全身性的毒副作用及胃肠道刺激，降低其毒性反应。纳米粒的表面电荷可能影响其透皮吸收行为，因此，本文通过溶剂扩散法制备了正电位雷公藤红素NLC，中电位雷公藤红素NLC及负电位雷公藤红素NLC，并采用正交试验设计优化

5、出雷公藤红素Ⅻ．一C的最佳制各工艺，在此基础上考察了三种电位NLC的理化性质及体外透皮行为，通过人正常皮肤细胞maCaT细胞)，对雷公藤红素NLC的毒性进行了考察，通过黑色素瘤细胞(B16BL6细胞)及小鼠黑色素瘤模型，研究了三种电位NLC的体外和体内药效，并考察了NLC的表面电荷对药效的影响。本研究主要包括以下五个部分：1．处方前研究雷公藤红素纳米结构脂质载体及其经皮给药研究首先建立了雷公藤红素的体外分析方法，并进行了方法学考察。结果显示，该方法专属性好，雷公藤红素在O．1．80嵋·mL．1浓度之间线性良好：日内精密度RSD值

6、小于1．5％，日间精密度RsD值小于1．3％；稳定性RSD值为1．33％：重复性RsD值为1．44％，包封率测定方法及透皮接收液处理方法的回收率分别为98．3％．100．3％及97．3％．99．9％。所建立的雷公藤红素NLC的Ⅷ?LC分析方法，稳定可靠、专属性和重复性好，为雷公藤红素NLC的制备奠定了基础。其次，测定了雷公藤红素在不同介质中的溶解度，并选择了pH7．4磷酸盐缓冲液(含20％乙醇)+0．5％吐温80溶液作为雷公藤红素及其制剂的体外释放介质和透皮接收液。油／水分配系数的分析结果表明雷公藤红素的LogP为5．33表明其

7、分配系数较大，脂溶性较强。雷公藤红素稳定性实验结果表明，雷公藤红素在实验所述不同温度和pH条件下稳定性较好，所得实验结果可为后续制备工艺的选择提供参考。2．雷公藤红素纳米结构脂质载体制备工艺的研究及理化性质考察采用溶剂挥发法制备NLC纳米粒，并对其理化性质进行考察。在单因素考察的基础上，采用正交试验设计筛选、优化了最佳制备工艺和处方。以双硬脂酸甘油酯为固体脂质，肉豆蔻酸异丙酯为液体脂质，制备负电位NLC；以硬脂胺为固体脂质，肉豆蔻酸异丙酯为液体脂质，制各正电位NLC；以山嵛酸甘油酯为固体脂质，以中链脂肪酸甘油脂为液体脂质，制备中

8、电位NLC。对三种不同电位NLC的理化性质进行了考察，透射电镜下正电位NLC，中电位NLC及负电位NLC为球状或类球状粒子，且粒子之问几乎没有粘连。电位分别为26．4士4．2，．2．7士0．9和．24．3士3．7mv：粒径分别为138．2士9．7，127．8士7．4和114．5士10．2nm；包封率分别为69．3土5．1％，67．8士4．4％和72．5“．9％。差示扫描量热法(DSC)的结果说明雷公藤红素以无定形状态包封于NLC中。稳定性研究结果表明雷公藤红素NLC在4℃条件下贮存时稳定性较好。通过对释放曲线的拟合，发现三种电位

9、NLC的释放基本符合一级释药模型，说明NLc的释放为持续而缓慢的过程。3．雷公藤红素纳米结构脂质载体体外透皮研究由体外经皮渗透实验可知，正电位NLC，中电位NLC，负电位NLC及雷公藤红素溶液12h的累积渗透量分别为23．32士0．92，21．0牡0．93，12