VE、TP与ATRA纳米制剂及其经皮给药研究

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1、中文摘要中文摘要【题名lVE、TP与A1限A纳米制剂及其经皮给药研究【关键词】纳米制剂，经皮给药，固体脂质纳米粒，纳结构脂质载体，脂质体，维生素E，全反式维甲酸，茶多酚【正文1近年来，经皮给药系统因其具有避免肠胃环境对药效的干扰和肝脏的首过效应、提高药物疗效、长期维持稳定的给药速率、减少患者痛苦等特点，受到了广泛的关注。为了突破皮肤角质层的屏障、提高药物的经皮渗透、拓宽其应用范围，本论文以皮肤科临床常用的维生素E(VE)、茶多酚(TP)和全反式维甲酸(ATRA)为模型药物制备纳米制剂，从制备工艺和处方入手，优化制备参数，研究纳米制剂的各种理化性质，重点考察

2、影响纳米制剂稳定性的因素，并开展体外透皮性能、生物相容性以及药效学方面的研究，以期为其他脂溶性药物、水溶性药物及化学不稳定药物纳米制剂的制备及其在经皮给药中的临床应用提供有益的探索。论文主要的研究内容以及取得的成果如下：1．维生素E纳米制剂的制备、表征及应用通过选择合适的生理相容的脂质基材和表面活性剂，不添加任何有机溶剂，采用热融高压均质法制备性能较优的ⅥZ寸屺、VE．SLN和VE-NLC这三种纳米制剂，优化制备参数，并对VE纳米制剂的理化性质和制剂学性质进行了详细研究。结果表明，在较优的工艺条件和处方因素下制备的纳米制剂粒径小且粒径分布均匀，物理稳定性好

3、。TEM照片显示VE-NE、VE．sLN、Ⅵj帆C粒子形状规整，粒径分布均匀，但在VE—SLN的照片中观察到有部分针状结晶存在。Ⅵ!帆、VE．SLN、Ⅵj邶C粒径小，平均粒径分别为157．5砌、108．7舳和121．2砌；粒径分布均匀；药物包封率高，分别为98．46％、92．45％和98．81％；zeta电位绝对值高，预示了体系有较好的稳定性。4℃贮存700d后，VE-NE的粒径仅增大50nm左右，Ⅵ!日儿C的粒径仅增大65nm左右，两者的P．I．值和药物包封率基本保持不变，说明在长期贮存过程中药物无泄漏，物理稳定性好，因此Vl!Ⅷ和Ⅵ!州．C是非常难得的

4、胶粒稳定体系。然而，4℃贮存700天后vE．SL，N粒径增大了2倍多，药物发生泄漏，这主要是由于固体脂质基材的结晶造成的，TEM照片佐证了这一结论。详细研究了脂质基材对Ⅵ：帆、Ⅵ：邶C、VBSLN的稳定性、保湿性、透皮性、生物相容性和防紫外线性的影响。保湿性实验结果表明VE纳米制剂具有较好的保湿性；透皮试验结果表明VE纳米制剂具有较好的皮肤透过性，透皮过程平稳：细胞实验结果表明，随稀释倍数增加，VE纳米制剂(脂质浓度为5％)对HaCaT细胞的毒性减小。通过HaCaT细胞对vE纳米制剂中VE摄取行为研究表明VE纳米制剂具有优良的Ⅶ释放性能，且对小m照射后Ha

5、CaT细胞的光保护作用呈时间递增性，其中Ⅵ}小厄的光保护作用最强，其次为VE帆C，第三为vE．SLN，此结果与VE纳米制剂对HaCaT细胞毒性的影响结果相符合。综合考虑，Ⅵ3栅和Ⅵj栅是较好的经皮给药制剂。2．高温微乳液法制备茶多酚固体脂质纳米粒及体外透皮性能TP具有抗氧化、抗炎、抗癌变和光保护作用，但它的水溶性和化学不稳定性限制了它在经皮给药中的应用，将TP包封在SLN中不仅可提高11P的稳定性，而且还能提高TP的透皮性能。但SLNI东南大学博士学位论文主要适用于脂溶性药物的包封，对于水溶性药物制备SLN较困难。针对这一问题，提出了一种简单的利用高温微乳

6、液可控制备水溶性药物SLN的新方法。通过S_40／F-68／H20体系的三元相图和GMs，S-40／F．68小20体系的拟三元相图的绘制，分析各因素对微乳形成区域的影响，根据w／o型微乳区域的组成确定制备TP．sLN的处方。透皮试验结果表明，TP．SLN具有较好的皮肤透过性，透皮过程平稳。3．茶多酚脂质体的研究根据脂质体双亲性的特点，同时包封水溶性药物和脂溶性药物，制备性能较为优异的TP．Ⅶ复合脂质体。TEM照片表明TP．VE复合脂质体多为双层膜多室脂质体，粒径为202．8nm，TP包封率可达50．81％，vE包封率为94．05％，制备重现性较好。脂质体的

7、zeta电位为_47．5mV，预示了体系较好的稳定性。考虑脂质体制备工业化的困难，利用表面活性剂能显著降低界面张力的特点使脂质体的制备简单，且制备重现性、稳定性好。透皮试验结果表明，减少胆固醇的用量增加了卵磷脂脂膜的流动性，导致透皮速率增大。表面活性剂对1P脂质体的透皮性能有较大影响，亲油性较强的表面活性剂Sp锄80能促进脂质与角质层间的相互作用，提高脂质体的透皮性能；而亲水性较强的表面活性剂1Ween20使脂质体的透皮性能下降；S-40厅啪en20复配表面活性剂修饰脂质体的透皮性能主要受脂质体粒径的影响，透皮速率常数随脂质体粒径的增大而减小。脂质体透皮机

8、制的初步研究表明脂质体能促进水溶性药物穿过皮肤角质屏障进入皮肤，并