基于酪氨酸为端基的ace三肽抑制剂的构效关系研究

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1、广东药学院硕士研究生学位论文PartII:TheACEinhibitoractivitiesofthethreenewtripeptidesweretestedbydirectspectrophotometricmeasurement,theinhibitoractivityofantihypertensivedrugslisinoprilwastestedbythesameway.Theinhibitoractivityoflisinoprilwasclosetothearticlereported,whichshowthemethodofinhibitoractivitytes

2、twasreliable.ThelogIC50ofIEY,IRYandLEYare-0.203,-0.127and-0.01respectively.Thetestvaluesareveryclosedtothepredictionvalue,whichindicatedthepredictionabilityofthemodelwasfine.PartIII:Themicrostructureandweakinteractionofthetripeptidewasdiscussedbymoleculardynamicsimulation(MD)andnuclearmagnetic

3、resonance(NMR).TheACEinhibitorytripeptideintwodifferentsolutionenvironment(H2OandDMSO)weresimulatedbymoleculardynamicsoftwareTinker.Nuclearmagneticresonanceexperiments111includeH-NMR,H-H-COSYand2D-NOESYwereusedtovalidatethesimulation.TheresultofMDandNMRofIEYcoincidewitheachother.Inwater,extend

4、edconformationandsemifoldedconformationofIEYwereobservedboth,buttheextendedconformationwasthemainconformation;InDMSO,extendedconformationwastheonlyconformationofIEY.Keyword:Tyrosine,Angiotensin-convertingenzymeinhibitors,QuantitativeStructure-ActivityRelationship,MolecularDynamicsSimulations,n

5、uclearmagneticresonancespectroscopyVIII万方数据广东药学院硕士研究生学位论文第一章前言1.1引言高血压是人类最常见的心血管疾病之一，是一种以体外循环动脉压升高为特点的临床综合征。又是导致慢性肾病、心肾功能衰竭及引起残疾、致死的主要危险因素之[1]一。虽然近几十年医学科技有了长远进步，但在如何有效预防以及诊治高血压的热度，却一直没有下降。随着我国经济水平的不断提高，人民对自身的健康也越来越关注，对高血压以及其产生的并发症的治疗也提出了更高的期望。血管紧张素转化酶(angiotensincongvertingenzyme,ACE)是人体中对血压调节

6、起2+到重要作用的物质，ACE作为一种含有络合态Zn的酶类，广泛的存在于人体内部组织、细胞、器官。除了将血管紧张素I催化形成提高血压的血管紧张素II以外，其对舒[2-3]2+89缓激肽也有抑制作用。在Zn环境条件中，ACE将血管紧张素I中Phe-His之间的联系切断，而产生二肽His-Leu血管紧张素II是血压提高最大的产品之一。在该物质的++作用下，血管平滑肌变窄，身体中醛固酮浓度提升，并且还会影响肾脏对Na、K的积极影响，造成血液中钠含量的升高以及血液体积的扩张，在多方面对血压产生影响。基于ACE在哺乳动物血压调节系统中的特殊地位，因此对ACE抑制剂具有广泛的研究意义。而在抗高

7、血压药物中，人工化学合成ACE抑制剂一直是作为主要降压药而普遍存在，如卡托普利，赖诺普利等。但这一类合成药物在减轻病患同时也埋下了隐患，它们对酶活性是可逆性质的调节，在体内吸收代谢速度较快，药效持续时间不长久，[4]且会产生血压反跳等副作用。同时该类药物都具有肾毒性，不利与长期用药病人的健康。该类药物在临床的不良反应通常表现有一下所述，引起内分泌系统的高血压症状，头晕犯困，恶心乏力等，同时在某些文献记载，ACE抑制剂可能有提升自身免疫[5]性疾病炎症程度的危险。其次是