天麻素与川芎嗪脑内作用机制与药动学研究

《天麻素与川芎嗪脑内作用机制与药动学研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、沈阳药科大学博士学位论文第一章前言1．1老年痴呆症简介第一章前言随着世界人口平均寿命的提高，世界各国均逐步进入老龄化社会，与年龄有关的退化性疾病也随之增加。在中枢神经系统方面，主要表现为兴奋与抑制过程减弱，大脑功能降低，记忆力减退和丧失，随后出现识别功能的进行性减退和情绪紊乱的加重等。老年性痴呆症50岁以前罕见，但随着年龄增高，发病率增加，65岁以上老人中明显痴呆者约占2％'---'5％，而85岁以上的老人中几乎一半患有不同程度的老年痴呆症【¨。据报道日本目前有60万老年痴呆症病人，占总人口的0．56％，预计到2010年病人数可

2、达110万人以上。美国约有400万人患此病，有75％的人年龄在65岁以上，每年有10余万人死于此病。我国老年人口增长迅速，目前60岁以上的老年人口已占世界老年人口的1／5，居世界第一位，预计到2024年将突破3亿。因此老年痴呆症将成为一个严重的社会问题，抗痴呆药物的研究和开发己引起世界各国医药界的高度重视。1994年，世界阿尔茨海默病协会在庆祝该协会成立10周年之际，将每年的9月21日确定为“世界老年性痴呆病宣传日”。世界上许多国家都在这一天举办各种活动，来宣传预防和治疗老年痴呆症的相关知识。中国在2001年开始参加这一活动，并

3、成立了中国阿尔茨海默病协会，目的是传播有关预防和治疗老年痴呆症的科学知识，推动对痴呆的研究与服务，提高公众对老年痴呆症的认识水平。老年痴呆症主要可分为脑血管性老年痴呆、阿尔茨海默型痴呆、混合型和其它型【21。老年痴呆症中超过50％为阿尔茨海默病，血管性痴呆和混合性痴呆各占约20％，其他型占约10％。老年痴呆症是一种综合病，以高级认知功能障碍为特征，病理特征以老年斑、神经纤维缠结和神经元丢失为主。老年斑的核心成分是p淀粉样蛋白(AD)，Ap由细胞分泌，在细胞基质沉淀聚集后产生很强的神经毒性，受影响区域主要有大脑皮层、海马、杏仁核基

4、底前脑胆碱能系统和脑干单胺类神经核团。整体衰老、学习记忆能力减退、脑内乙酰胆碱酯酶活性增加、SOD活性下降、皮层和海马神经元变性坏死和类老年斑形成为其典型特征。另外，在老年性痴呆患者中发现有糖代谢及核酸、脂质和蛋白质等代谢障碍，同时其脑血流量及耗氧量明显低于正常人。6沈阳药科大学博士学位论文第一章前言老年痴呆症的实验室检查多无明显改变。脑电图可见非特异性的弥漫性慢波，a波节律变慢、波幅变低；严重者，双侧可同步发放0．5c／s的尖波。脑血流图显示，大脑皮质的局部脑血流量减少，脑氧代谢率下降；颅脑CT扫描或MRI常显示不同程度的脑室

5、扩大、皮质萎缩和脑沟变宽。从1907年报道第一例老年性痴呆病开始，全世界的医学家为这一病症进行了不懈的探索，但直至2l世纪的今日，因其病因复杂，发病机理目前尚未明确。可能有多因素参与，如遗传、环境、老龄、代谢、头部外伤史和雌激素缺乏等。关于其机理研究，现在主要有以下几种学说，如基因学说、胆碱能学说、传染学说、铝中毒学说、自由基学说、炎症学说、钙超载学说和代谢紊乱学说。虽然各种假说有其合理性的一面，但均存在其局限性，不能全面解释老年痴呆症复杂、广泛的神经系统病理变化。但能肯定的是：老年痴呆症的发病与机体衰老密切相关。发病机理不明确

6、也影响了药物的开发。目前，老年痴呆症的治疗尚无特效药物。但近年来随着对老年人神经生理、生化和药理等方面研究的不断深入，老年痴呆症相关药物的开发和新的治疗方法不断取得进展。目前的治疗主要有：(1)胆碱能药：研究表明，老年痴呆症与多种中枢神经递质如乙酰胆碱(Ach)、5．羟色胺、多巴胺和兴奋性氨基酸等的异常有关，其中胆碱能神经系统功能缺陷尤为突出【3】。研究发现老年痴呆症病人脑组织中胆碱能标志物降低，是由于胆碱乙酰酶活性降低，合成减少。因此目前老年痴呆症的治疗中应用最多的是胆碱能药物，包括前体及促释放剂(如胆碱和卵磷脂是合成的前体，

7、可增加乙酰胆碱的合成和释放，但临床实验结果并不理想，这是因为老年痴呆症病人中胆碱乙酰酶活性降低)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(能阻止突触间隙内神经递质的降解速度，从而相应提高递质的水平与作用时间。抑制剂是唯一得到充分证实的能够改善老年痴呆症病人症状的药物，如利凡斯的明Rivastigmine、多奈哌齐Donepezil和加兰他敏Galantamine)以及作用于胆碱受体的药物如米拉美林Milameline。(2)谷氨酸受体调控剂：在老年痴呆症患者的大脑中，皮质皮层的锥体细胞发生了神经纤维混乱和退化。据报道，这些锥体细胞以谷氨酸为兴奋递质

8、。这些神经元受损，功能丧失时会导致老年痴呆症；但若功能过强，则会产生兴奋性毒性，引起神经元死亡，造成多种神经退化性疾病。因此，调控退化的谷氨酸神经元的突触活性有望治疗老年痴呆症，如美金刚胺。(3)分泌酶抑制剂：老年痴呆症显著的病理特征是在大脑某些与认知功能相关部