谷维素与黄连素联合应用的药效学及药动学研究

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1、南方医科大学2010级硕士学位论文谷维素与黄连素联合应用的药效学及药动学研究Thepharmacologyandpharmacol‘ineticsstudyof7。oryzanoicombinedwithberberine课题来源：自选学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院潘艳娜张忠义主任药师药剂学学术学位型硕士南方医科大学珠江医院2013年3月30日广州lIIIIIIII]111111]1111)1111111111111))1111111111lY2406510硕士学位论文谷维素与黄连素联合应用的药效学及药动学研究硕士研究生：潘艳娜指导老师：张忠义主任药师摘要世界卫生组织(

2、WHO)统计显示高胆固醇血症占心血管疾病的56％，每年均有4．4百万人死于高胆固醇血症。目前用于调脂的药物有他汀类(即HMG．CoA还原酶抑制剂)、贝特类、烟酸、胆酸脂螯合剂等四大类，其中临床实际应用最多的主要是他汀类和贝特类，但大剂量应用他汀类可使肝转氨酶升高、肌痛及肌炎，若与贝特类药物联合应用更可能引起严重的肌炎及横纹肌溶解，甚至发生急性肾功能衰竭；单独应用贝特类药物容易引起胃肠道不适及偶见皮肤瘙痒、荨麻疹、皮疹、脱发、头痛、失眠和性欲减退等，长期服用可导致肝、肾功能损害。其次，上述两种药物价格昂贵，对于需要长期服药的患者而言无疑是一种严重的经济负担。因此，研发一种安全、有效、经济的降

3、脂药具有重要意义。黄连素(Berberine，BBR)常用于肠道感染；谷维素(Oryzanol，oz)主要改善自主神经功能，可减少内分泌紊乱，改善精神神经失调症状。临床及体内外实验证明两者均有显著降血脂作用且临床应用安全有效。BBR与目前临床上使用的调脂类药物作用机理明显不同，它是在基因转录后水平上，通过作用于3’UTR区域，稳定及增加低密度脂蛋白受体的mRNA并提高其受体蛋白，提高密度脂蛋白的代谢从而达到降低血脂的目的。OZ则通过抑制体内过氧化脂的产生、改变胆固醇酯酶和酰基辅酶的活力，降低胆固醇合成，增加胆固醇和胆酸排除，最终降低血脂浓度。虽然两者降脂机制不同，但合用后具有明显的协同作用

4、，可降低各自的用药剂量，减轻长期用药带来的毒副作用，同时OZ可以促进BBRT中文摘要的吸收，提高BBR生物利用度。因此，本课题以BBR与OZ为研究对象，运用紫外分光光度法、液质联用等方法进行药学、药效学及药动学方面的系列研究。首先拟建立一种简便、重现性好、可靠的含量测定方法同时测定BBR及OZ的含量，为后期制剂研发提供质控方法。同时建立高血脂动物模型研究BBR与OZ联用的降脂效果，结合药动学实验考察比较BBR、OZ单独与联合使用后在大鼠体内药动学过程的变化，从药动学层面探讨BBR与OZ产生协同降脂作用的机理。另外，由于OZ溶解度低，吸收差，生物利用度(BA)低，本课题亦分别从体外及体内考察

5、吐温．80(TW．80)对OZ的增溶作用，为提高OZ生物利用度提供实验依据。目的：1．含量测定。初步建立BBR与OZ的含量测定方法，为后期制剂的研究开发提供实验基础。2．药效学实验。建立高血脂大鼠模型，筛查BBR与OZ合用后降脂效果的最佳处方。3．药动学实验。通过药动学实验，考察比较BBR、OZ单用与合用后在大鼠体内的吸收、分布、消除等参数的变化情况，探讨BBR与OZ的协同作用机理，从药动学角度阐明两药合用后协同降脂的作用机制。4．OZ增溶作用初步研究。通过体内外实验考察TW-80对OZ的增溶作用。方法：1．参考《中国药典》2010版、卫生部部颁标准及相关文献，采用双波长紫外分光光度法同时

6、测定BBR及OZ含量，并进行方法学考察。实验选定OZ的测定波长为304nm，参比波长为369nm，BBR的测定波长为430nm；通过BBR、OZ对照品建立标准曲线计算两药的含量。2．药效学实验：建立高血脂大鼠模型及降脂效果考察96只Wistar雄性大鼠适应性饲养1周，随机取8只作为正常对照组，给予普通饲料，其余大鼠给予高脂饲料，4周后通过眼眶取血，检测血清生化指标(总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋f兰I(HDL—C)和低密度脂蛋f兰t(LDL．C)，根据血II硕士学位论文清TC值将大鼠随机分为高血脂模型组(高脂饲料)、阳性对照组(高脂饲料+洛伐他汀组)及BBR单药I(0．01

7、g-kg。1)、BBRII(0．03g·kg。)、BBRIII(O．1g·k91)，OZ单药I(0．01g'kg"1)、OZII(O．03g-kg。)、OZllI(0．1g·kgJ)、复方I组(BBR0．025g-kg。1+OZ0．005g·k91)，复方lI组(BBRO．02g．kg。+OZ0．01g．k91)、复方Ⅲ组(BBR0．015g·kg以+OZ0．015g-kg。)。高血脂模型组及正常对照组每天灌胃(i曲给予