哌嗪衍生物的金属配合物的合成、晶体结构、生物活性与分子模拟对接研究

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1、分类号：R914单位代码：10433密级：公开学号：Y1306160山东理工大学硕士学位论文哌嗪衍生物的金属配合物的合成、晶体结构、生物活性与分子模拟对接研究Synthesis,CrystalStructure,BiologicalActivitiesandMolecularDockingofMetalComplexeswithPiperazineDerivatives研究生：陈志坚指导教师：钱绍松副教授申请学位门类级别：理学硕士学科专业名称：生物学研究方向：药物化学论文完成日期：2016年4月20日万

2、方数据万方数据山东理工大学硕士学位论文摘要摘要自1971年，顺铂（顺式二氯二氨合铂）成功应用于临床癌症治疗后，具有生物功能的金属配合物作为可能的新型治疗药物，成为生物无机化学领域的研究热点。尿素酶是一种含有金属镍的金属酶，对动植物均会带来一定的消极作用。因此，利用脲酶抑制剂抑制尿素酶活性具有十分重要的意义。传统的有机化学脲酶抑制剂药物具有一定的毒副作用、抑制机理不明确等缺陷。因此，寻求高效、抑制机理明确的金属配合物型的脲酶抑制剂十分重要。哌嗪类衍生物具有抗菌、抗肿瘤、抗精神病、抑制心血管、抗糖尿病、治疗

3、阿兹海默症等多种生物活性。本课题组之前的研究表明，以含N杂环为配体的金属配合物具有良好的脲酶抑制活性。据此，本文设计并合成了3种含哌嗪环的羧酸类化合物,并以此为配体与多种过渡金属盐反应，获得9个新型单核的金属配合物，利用元素分析、红外光谱、X-单晶衍射等进行结构表征。我们测试所有获得的化合物的体外刀豆脲酶抑制活性，并研究了他们的脲酶抑制机制。最后检测了所筛选出的化合物的血清蛋白结合能力和体外细胞毒性，对他们的临床应用价值进行评估。主要工作总结如下：合成了3个基于2-[4-(3,4-二氯苯基)哌嗪基]乙酸

4、（L1）的金属配合物，[Cu(L1)2·H2O](1)，[Ni(L1)2·2H2O](2),[Cd(L1)2·2H2O](3)；3个基于2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基]乙酸（L2）的金属配合物，[Cu(L2)2·2H2O](4),[Ni(L2)2·2H2O](5),[Cd(L2)2·2H2O](6)；3个基于2-{4-[双(对氟苯基)甲基]哌嗪基}乙酸（L3）的金属配合物，[Cu(L3)2(H2O)](7),[Zn(L3)2(H2O)2]·CH3OH·1.5H2O(8),[Ni(L3)2(H2O)1

5、.8]·CH3OH·1.2H2O(9)，并且利用元素分析、红外光谱和X-单晶衍射进行表征。9个配合物均是单核结构，分别属于单斜、三斜和正交晶系，中心金属离子主要以六配位为主。铜离子存在五配位的准四面体构型和六配位的准八面体的构型，这可能与不同的配体有关。检测了配体L1、L2、L3及配合物1-9的脲酶抑制活性，配体L1、L2和L3均无脲酶抑制活性，然而当与铜离子配位后均显示了很强的脲酶抑制活性，它们（1、4、7）的半数抑制浓度分别为8.17±0.91，2.25±0.35，和11.23±3.31µM，明显优

6、于阳性对照AHA（IC50=26.99±1.43µM）。为了更好地说明化合物与脲酶的抑制机制，我们对配合物1、4、7和脲酶（PDBcode:3LA4）做了分子模拟对接和动力学研究。结果表明1是脲酶的竞争性抑制剂，通过分子间氢键、静电作用力和疏水作用力结合在脲酶的活性中心口袋，产生抑制效果。4是脲酶的反竞争性抑制剂，通过结合在脲酶的非活性中心的必需氨基酸残基上，从而改变脲酶的三维结构，导致其失活。7是脲酶的混合性抑制剂，不仅能够结合在脲酶的非活性中心的I万方数据山东理工大学硕士学位论文摘要必需氨基酸残基上

7、，从而改变脲酶的三维结构，导致其失活；还可以结合在脲酶的活性中心，阻止底物跟脲酶结合。值得指出的是当有机配体侧链都含有吸电子基团的时候，侧链基团小的脲酶抑制活性强（1>7）；当侧链基团都很小时，带有强电子亲和性基团的配体表现出较弱的脲酶抑制活性（4>1）。该结果表明，金属配合物的脲酶抑制活性不仅跟有机配体的种类、性质等有关，还跟中心离子的种类有关，并且跟同类研究相比，1、4和7显示了相似甚至是更好的脲酶抑制活性。为了寻求潜在的临床脲酶抑制剂，我们还检测了配合物1、4和7与两种血清蛋白结合能力以及体外细胞

8、毒性。结果表明，三者均具有良好的牛血清白蛋白（BSA）和人血清白蛋白（HSA）的结合能力，同时对人的肝细胞（HL-7702）具有较小的抑制生长作用。综上所述，配合物1、4和7是潜在的脲酶抑制剂。关键词：哌嗪衍生物；过渡金属配合物；脲酶抑制剂；分子模拟对接II万方数据山东理工大学硕士学位论文AbstractAbstractSince1971,Cisplatin(cisdichloridediamineplatinum)successfully