中国听神经病谱系障碍患者pjvk与otof基因临床遗传特征分析

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1、军医进修学院解放军总医院硕士学位论文中国听神经病谱系障碍患者PJVK与OTOF基因临床遗传特征分析姓名：张秋静申请学位级别：硕士专业：耳鼻咽喉科学专业指导教师：王秋菊2012-05-12车l戈进修学院硕1：学位沦文中国听神经病谱系障碍患者PJVK与OTOF基因临床遗传特征分析中文摘要听神经病(auditoryneuropathy，AN)X．称为听神经病谱系障碍(auditoryneuropathyspectrumdisorder，ANSD)，描述了一种内毛细胞和听神经突触和／或听神经本身功能不良所致的听力障碍，不同于典型的感音神经性听力损失。典型的临床表现是言语理解力受损，而言语觉察阈和

2、纯音听阈可以正常，也可以严重受损；听力学检查特点是耳声发射(otoacousticemissions，OAE)和耳蜗微音电位(cochlearmicrophonics，CM)正常引出，听性脑千反应(ABR)无明显分化的波形或严重异常。目前听神经病的病因、病变部位和发病机制尚不十分明确，导致临床干预的预测和评估上存在难度。2008年，Starr等提议按病损部位对AN分型：如只是听神经受累，内毛细胞和突触正常，称为“听神经病变”(auditorynervedisorder)，如果内毛细胞突触病变而听神经正常，称为“听突触病变”(auditorysynapticdisordero按病变部位分类

3、，有助于精确定义本病，为临床干预提供指导。然而，目前尚无·】盘床测试方法可以精确地确定病变部位。近年来，一系列听神经病相关基因的发现，从分子水平揭示了听神经病的病理机制，使得根据基因导致的不同病变部位对听神经病进行分型成为可能，在非综合征型聋病例中尤为重要。目前研究发现与常染色体隐性遗传非综合征性听神经病相关的基因有PJVK基因和OTOF基因。本研究应用候选基因突变筛查方法，选取2003．2011年收集和保存的明确诊断的150例听神经病患者，开展中国听神经病人群PJVK基因的突变特征研究，并在本课题组前期完成76例听神经病患者OTOF基因筛查的基础上进一步针对17例听神经病患者开展OTO

4、F基因筛查，进而结合临床表型与基因型探讨温度敏感性听神经病患者的临床遗传学特征。从遗传学角度阐3军医进修学院硕I：学位论文述听神经病的病因学机制及其病变部位，探讨不同类型听神经病患者的临床特点和遗传学特征。本研究共分三个部分：第一部分中国听神经病谱系障碍患者PJVK基因临床遗传学特征分析选取2003年一2011年确诊的听神经病患者150例(分别来自北京、天津、河北、河南、山东、山西等20个省市，男女比例为1：1．05)，针对PJVK基因的7个外显子设计引物，采取聚合酶链式反应(PCR)扩增目的片段，应用PCR产物直接测序法进行PJVK基因突变检测；并针对发现的突变位点，在100名听力正常

5、人中进行验证。分析中国听神经病患者该基因的遗传特征及相关听神经病的临床特点。研究发现：在150例听神经病患者中共检测到PJVK基因位于外显子区域的突变5种，4种为国际上未见报道的突变：1种为无义突变c．886C>T，3种为错义突变c．437G>A，c．740G>T和c．887G>A；还发现1种已报道的致病突变c．548G>A。在150例听神经病患者中PJVK基因突变携带率为3．3％。携带c．886C>T突变的患者·I盏床表现为温度敏感性听神经病，该突变使第296位氨基酸位点处形成终止密码子，导致编码的蛋白质提前终止，在150例病人中仅1例携带该突变(O．67％)，99例正常人中均未发现该

6、突变，提示此为致聋突变。c．437G>A，c．740G>T，c．548G>A和c．887G>A均引起氨基酸的改变，突变氨基酸位点在不同物种间高度保守，且在正常对照者中未检测到这些突变，考虑与听神经病的发病密切相关。携带c．437G>A突变患者23岁发病，听力曲线为覆盆形，低频中度、中重度听力损失，中频听力正常，高频轻度听力损失，言语识别率左耳68％，右耳64％；携带c．548G>A突变患者21岁发病，听力曲线为低频上升型，低频中度、中重度听力损失，高频听力正常，言语识别率左耳32％，右耳18％；携带c．740G>T突变患者16岁发病，波动性听力损失，听力损失在中度到轻度之间，言语识别率左

7、耳88％，右耳86％；携带c．887G>A突变的患者表现为婴幼儿时期发病，听力曲线为4军I笑进修学院硕Ij学位沦文中频“U”型，高、低频为轻度听力损失，中频为中重度听力损失，言语识别率左耳80％，右耳76％。g_z部分中国听神经病谱系障碍患者OTOF基因临床遗传学特征分析本研究在本课题组前期完成76例听神经病患者OTOF基因筛查的基础上进一步针对17例听神经病患者开展OTOF基因筛查。收集患者，】盏床听力学资料，针对OTOF基因的4