brd7在tgf-β信号通路中的分子机制及生理功能的研究

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1、垦婴Z查!g至：昼焦曼适整主煎佥王狃剑⑧论文作者签名：歪蔓!遮指导教师签名：论文评阅人1：叠麴3敛援!揎刿垣菹太堂塞耋盟窒近评阅人2：黄俊3敛擅3浙江太堂生佥叠堂盟究暄一评阅人3：肖睦3乱教授∑浙江太堂生佥銎堂硒壅瞳评阅人4：评阅人5：答辩委员会主席：翅虚3熬授∑逝江太堂医堂壑委员1：至甚盔∑数控∑逝婆太堂医堂鳌委员2：夏：整垩∑数援∑逝江太堂生金盘堂砑究睦委员3：委员4：委员5：答辩日期：2Q!垒生!月!鱼旦浙江大学研究生学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成

2、果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得浙塑太堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：葱舅、竣签字日期：护忡年J月刁日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解逝塑太堂有权保留并向国家有关部门或机构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权逝辽太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用影印、缩印或扫描等复制手

3、段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：趣雾、刀￡签字日期：w渺年J月≥7日导师签名：签字日期：珈伽年多月刁日浙江大学硕士学位论文致谢致谢时光如梭，三年的时光匆匆而过，衷心感谢冯新华老师和刘婷老师三年来对我的关心和教导!冯老师学识渊博、视野开阔，为人随和，能根据每个学生的特点和兴趣给予不同的指导，也能够对于我们生活上遇到的问题提供很好的意见。感谢刘老师耐心的指导我的实验，及时的帮助我解决遇到的问题，并给予相应的指导。衷心感谢生命科学研究院为我提供了一流的科研平台，感谢苏丽、

4、刘湛老师在日常学习和生活中对我的关心和帮助。感谢院里的其他老师们，对我所请教的问题都予以了细心的解答。衷心感谢冯新华课题组的所有成员!感谢肖睦老师、许宁一老师平日在学习上和生活上的指导和帮助，感谢实验室的技术员夏卉在科研物质上提供的便利服务，感谢胥永显、冯依力师兄在实验上对我的帮助，感谢何周、刘锦泉同学对我实验的支持，感谢所有的同学们!最后，感谢我的父母和家人多年来默默的支持和鼓励!赵美玲2013／12／15浙江大学硕士学位论文中文摘要BRD7在TGF．13I信号通路中的分子机制及生理功能的研究浙江大学生命科学

5、研究院硕士研究生导师细胞生物学赵美玲刘婷中文摘要转化生长因子-p(transforminggrowthfactor—p，TGF一13)信号通路在细胞生长、增殖、分化、凋亡以及胚胎的发育中都具有极其重要的作用，TGF—B信号通路能否得到正常调节与人类多种疾病的发生密切相关。Smad家族蛋白是TGF．B信号通路中的关键信号转导蛋白，它们主要包括受体调节Smad(receptorregulatedSmad，R—Smad)，通用转导型Smad(commonmediatorSmad，Co．Smad，Smad4)1奠及抑制

6、型ffiSmad(inhibitorySmad，I-Smad)。Smad4在整个TGF．B信号通路中起着核心的作用，它在受到TGF．p刺激后，能够与R．Smads相结合，从细胞质转移到细胞核，在核内Smad4能够与不同的转录调节因子结合调控下游基因的表达，从而调控TGF—B信号所介导的各种生理效应。BRD7(bromodomaincontaining7)最早是从鼻咽癌细胞与正常细胞的基因差异表达筛选中得到的。BRD7是染色体重组复合物swI／sNF的一员，能够通过Bromo结构域与组蛋白结合进而影响染色体重组。

7、已有研究表明，BRD7能够参与WNT、ras／MEmIⅨ以及Rb／E2F信号通路的转导，但是BRD7在TGF。p信号通路中的研究目前还没有报道。本研究通过酵母双杂交实验发现了BID7与TGF—B信号通路关键因子Smad4具有相互作用，之后我们分别在体内和体外证实了BRD7-与Smad4的确存在相互作用，并且找到了其相互作用的区域。随后，我们通过荧光素酶报告基因实验证明了II浙江大学硕士学位论文中文摘要BRD7是TGF．D信号通路的促进因子。同时，通过对TGF．p信号通路诱导的下游基因表达的检测验证了这一促进效应

8、。BRD7调节TGF—B信号通路的转导主要通过两方面。一方面，BRD7能够通过Bromo结构域结合乙酰化的H3K9从而促进Smad4结合DNA，另一方面，BIm7与p300的相互作用能够促进Smad4的转录活性。最后，我们在细胞水平上证实了BIm7能够影响TGF．p信号通路调控的细胞增殖、细胞周期及上皮细胞向间充质细胞的转变(epithelial．mesenchymaltransiti