25d3和1,25d3介导胸腺基质淋巴细胞生成素在人支气管上皮细胞中的表达

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1、南方医科大学2009级博士学位论文25D3和1,25D3介导胸腺基质淋巴细胞生成素在人支气管上皮细胞中的表达Inductionofthymicstromallymphopoietinexpressionin16--HBEhumanbronchialepithelialcellsby25·-hydroxyvitaminD3and1，25-dihydroxyvitaminD3课题来源：自选学位申请人彭成华导师姓名邹飞教授专业名称劳动卫生与环境卫生学培养类型委托培养培养层次博士研究生所在学院公共卫生与热带医学学院答辩委员会主席答辩委员会委员余日安教授董军教授李文军教授陈雪梅教授蔡春青教授孟晓静教授2

2、014年5月30日广州博士学位论文25D3和1，25D3介导胸腺基质淋巴细胞生成素在人支气管上皮细胞中的表达博士研究生：彭成华指导教师：邹飞教授中文摘要前言支气管哮喘是一种气道慢性炎症性疾病，它和气道的炎性细胞和结构细胞以及细胞因子等有关。1990年，我国儿科哮喘协作组对27个省市O～14岁儿童进行调查，显示我国儿童哮喘的患病率为0．09％～2．60％，平均0．91％。2000年再次调查结果为0．12％～3．34％，平均1．54％，较10年前平均上升了64．84％。哮喘使很多患者日常生活受到不同程度的影响，据WHO估计，全球由于哮喘导致的调整伤残生命年数量估计达到1500万，约占全球总医疗负担

3、的l％。由哮喘所带来的经济负担无论从住院和药品使用等直接医疗费用还是误工及非正常死亡等造成的间接非医疗费用都相当大。尽管多种新的治疗措施和方法已经在临床证实了确切的疗效，但是还有很多的问题需要解决。一方面很多的治疗并没有触及哮喘的根本，不能起到逆转治疗的效果。另一方面一些治疗手段还有不同的副作用，有的还需要不断地进行药物监测，给患者造成了极大的不便。因此，不断探索研究出更新的更有效的治疗手段是当前迫切的方向，其中从支气管哮喘病因这个源头去发现和探讨疾病的治疗方法或许是一个不错的选择。新的证据显示，维生素D不足可以引起包括哮喘在内的多种肺部疾病，这有可能是与肺功能受损而导致了感染和炎症的发生率增

4、加有关。这种现象的内部机制尚不清楚，但是维生素D会影响炎症和结构细胞的功能，包括淋巴细胞、中文摘要树突状细胞、单核细胞和上皮细胞。羟化酶负责终止和限制25羟基维生素D3(25．hydroxyvitaminD3，25D3)以循环和储存的形式活化合成1，25二羟基维生素D3(1，25．hydroxyvitaminD3，1，25D3)。2008年，Hansdottir等报道了呼吸道上皮细胞表达lcc一羟化酶，后者可以将维生素D活化，而维生素D本身会影响其驱使基因的表达水平，并在机体内发挥着重要的防御作用。1a．羟化酶在呼吸道上皮细胞中的表达表明维生素D在呼吸系统疾病中起着很普遍的影响。呼吸道上皮细胞

5、不仅是物理屏障，也可以分泌细胞因子，例如发挥免疫应答作用的胸腺基质淋巴细胞生成素(thymicstromallymphopoietin，TSLP)。TSLP是一种白介素-7(interleukin．7，IL．7)类似的新型细胞因子，TSLP作为肺内的一种多效性的细胞因子，在变应性炎症和哮喘中起着重要的作用。最近的研究已经着眼于TSLP产生机制，这有助于我们阐明TSLP如何支气管哮喘发生和发展中起作用的。现已证实，哮喘中存在TSLP基因在呼吸道上皮细胞中的过表达，TSLP在过敏反应免疫应答的发生和发展中起着重要的作用。在SCC25(humanoralsquamouscarcinomacell，S

6、CC25，人上皮肿瘤细胞，由鳞状细胞癌衍生而来)中，TSLP的表达是由1,25D3诱导的。另有证据显示，局部应用1,25D3可以诱导小鼠表皮角质形成细胞中TSLP的表达使其增加。然而，维生素D是否会影响TSLP在人支气管上皮细胞(humanbronchialepithelial，HBE)这一特定的细胞中表达尚不清楚。维生素D。上调蛋白(vitaminD3upregulatedprotein1，VDUPl)是硫氧还原蛋白的内源性抑制剂，它和维生素D发挥作用密切相关。VDUPl最初被认为是经由1，25D3处理过的白血病细胞(humanpromyelocyticleukemiacells，HL一60

7、cells)的差异表达基因。该蛋白定位于胞质，在多种细胞反应中发挥着多种作用。最近的研究证实，VDUPl可以介导血管内皮生长因子(VEGF)和白细胞介素1p信号转导通路。然而，VDUPl在支气管上皮细胞中的表达及其在这个细胞中的活化参与也鲜有人知。本研究旨在利用16．HBE细胞证实维生素D是否增强了TSLP在该细胞中的表达，以及在此过程中是否有VDUPl的参与，为探明支气管哮喘发生机制和II博士学