xrcc4和xpc编码区多态性与肝细胞癌的关联性研究

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1、上海交通大学博士学位论文XRCC4和XPC编码区多态性与肝细胞癌的关联性研究姓名：龙喜带申请学位级别：博士专业：病理学与病理生理学指导教师：傅国辉201204上海交通大学博士学位论文中文摘要XRCC4和XPC编码区多态性与肝细胞癌的关联性研究摘要背景与目的：肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)是我国广西地区最常见的恶性肿瘤，黄曲霉毒素Bl(afiatoxinBl，AFBl)高暴露是该地区HCC高发的主要致癌因素，近年来的研究显示不同个体对AFBl的致癌性存在遗传易感性，后者与个体对AF

2、Bl所致DNA损伤的修复能力密切相关。本研究以AFBl暴露地区广西地区人群为研究对象开展HCC的分子流行病学和临床病理学研究，以期阐明X．线修复互补因子4(X—rayrepaircomplementinggroup4，XRCC4)基因编码区第247密码子和着色性干皮病基因C(xerodermapigmentosumgroupC，XPC)编码区第939密码子多态性是否影响AFBI相关性HCC的发病与预后，为HCC的防治提供新的流行病学和临床病理学理论依据。方法：采用以医院为基础的病例．对照研究，所有研究对象(包括14

3、99例HCC患者及2049例对照)均来自AFBl高暴露区广西地区，HCC的诊断通过临床病理学检查方式确认，对照组为体检正常且无家族肿瘤史的志愿者，两组在年龄、性别、民族、乙肝病毒感染及丙肝病毒感染等混杂因素上进行频数匹配。采用竞争性酶联免疫吸附法分析研究对象外周血白细胞AFBl．DNA加合物以确定AFBl暴露情况：采用TaqMan-MGB．PCR方法检测XRCC4、XPC和TP53等基因有无突变，而XRCC4和XPC的表达水平则采用免疫组织化学和实时定量PCR方法检测确定；通过Logistic回归模型及Cox比例风

4、险回归模型确定目的基因与HCC的风险及预后的关系。结果：(1)对照组具有更高的AFBl暴露(暴露时间与水平校正OR值分别为5．86和6．43)；(2)XRCC4和XPC编码区多态性增加HCC发病风险(尸

5、低AFBl相关性DNA修复功能，增加TP53基因热点突变频率，增加肿瘤血道转移风险；(6)XRCC4编码区多态性与肿瘤大小及肿瘤复发情况等病理特征相关，而XPC编码区多态性不存在这种相关性；(7)XRCC4和XPC突变基因型调节HCC的预后，这种调节作用在有AFBl暴露时更为明显。结论：XRCC4和XPC编码区遗传多态性增加AFBl相关性HCC的发病风险，并影响HCC的预后。关键词：肝细胞癌，黄曲霉毒素Bl，XRCC4，XPC，编码区多态性上海交通大学博士学位论文英文摘要Polymorphismsatcodings

6、equenceofXRCC4andXPC&HepatoceIluIarcarcinomaABSTRACTBackgroundandAims：Hepatocellularcarcinoma(HCC)isthemostmalignanttumorinOuansxiRegion，themostcommoncauseofwhichishi【ghaflatoxinBl(√6邱1)exposure．RecentstudieshaveshownthatindividualsaredifferentlysusceptibletoA

7、FBIexposure．whichmaybecorrelatedwitIlthedifferentDNArepaircapacityofindividuals．Herewespecificallyconductedamolecularepidemiologicalandclinic-pathologicalresearchtoinvestigatewhetherpolymorphismsatXRCC4codon247andatXPCeodon939modifytheriskandprognosisofHCCindu

8、cedbyAFBlexposure，andtoaccumulateepidemiologicalandclinic-pathologicalevidenceofHCCpreventionandtherapy．Methods：Thisstudyisahospital-basedcase—controlstudy．Allsubjects，including149