p-gp、mrp、lrp、gst-π和topoⅱα的表达与人nsclc耐药相关性的临床研究

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1、P-gP、MRP、LRP、GST-兀和TOPOIIQ的表达与人NSCLC耐药相关性的临床研究计：学位论文：35页表格：13个插图：4幅王媛指导教N-王琪教授申请学位级别：硕士学位论文提交日期：2012年4月学位授予单位：大连医科大学专业名称：内科学论文答辩日期：2012年5月学位授予日期：2012年6月评阅人：答辩委员会主席：独创性声明／f删娥(f5(f嬲本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得大连医

2、科大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：二k签字目期：吐年』月』El目录一、摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1(一)中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1(二)英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯3二、正文⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5(一)前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5(一)月U舌⋯⋯”⋯⋯一”””””一”””””一”””””一⋯”

3、⋯⋯”一”一·5(二)材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯6(三)结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯15(四)讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯2l(五)结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯24(六)参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯25三、综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯“27(一)综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯27(二)参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯33四、致谢···················

4、··········································”············35P—gP、MRP、LRP、GST一兀禾口TOPOIIQ的表达与人NSCLC耐药相关性的临床研究硕士生姓名：指导教师：指导小组：专业名称：王媛王琪教授内科学摘要目的：人非小细胞肺癌(NSCLC)的耐药机制非常复杂，涉及多种因素，其中耐药相关蛋白的过度表达是重要原因。目前研究较多的耐药相关蛋白主要有：P一糖蛋白(P—gP)，多药耐药相关蛋t刍(MRP)，肺耐药蛋白(LRP)，谷胱甘肽转移酶x(GST一兀)，拓扑异构酶1I(Top0

5、II)，它们在NSCLC耐药中发挥了重要的作用。因此本研究以人肺癌组织为研究对象，应用原代细胞培养、RT．PCR、Westernblot和免疫组化等方法，检测肺癌组织中P．gP等五种耐药相关蛋白的表达水平；同时，根据不同病理类型的肺癌组织在化疗药物顺铂、吉西他滨和紫杉醇作用下的IC50值，分析P．gp等耐药蛋白与肺癌耐药的相关性，进一步探讨这些耐药相关蛋白在肺癌耐药中的作用。方法：收集2010年10月．2011年6月大连医科大学附属第一医院胸外科手术切除的16例的新鲜肺癌组织进行细胞原代培养，采用四噻唑蓝(methylthiazo．1et

6、razolium，MTT)法检测肺癌原代细胞对顺铂、吉西他滨和紫杉醇三种化疗药物的体外敏感程度，计算细胞生存率和耐药率；采用RT-PCR、Westernbolt和免疫组织化学方法检测P．gP、MRP、LRP、GST-It和TopolIa在上述肺癌组织及其对应的癌旁肺组织中核酸及蛋白的表达水平；采用Pearson相关分析方法分析三种化疗药物作用下的原代肺癌细胞生存率与肺癌组织中P．gP、MRP、LRP、GST．7c和Topolla表达的相关性，从而分析P．gP等耐药蛋白与肺癌耐药的相关性。结果：1．P．gP等五种耐药蛋白在不同病理类型及分期

7、的肺癌组织中均有表达，但表达水平明显不同。例如腺癌中LRP、P．gP的表达明显高于鳞癌，而鳞癌中GST-x和TopolIa的表达明显高于腺癌。GST一兀在高分化肺癌中的表达高于低分化肺癌，低分化肺癌中LRP的表达明显高于高分化肺癌；但P．gP等五种耐药蛋白在癌旁组织中低表达或不表达。2．不同病理类型及分期的原代肺癌细胞对顺铂、吉西他滨和紫杉醇三种化疗药物的敏感性不同。如腺癌细胞对三种药物的敏感性均高于鳞癌，III期肺癌细胞对药物的敏感性均高于I、II期。3．P．gP等五种耐药蛋白的表达与原代肺癌细胞对顺铂等三种化疗药物的耐药的相关性不同。

8、P．gP、LRP与原代肺癌细胞对顺铂的耐药呈正相关，TopolIa与原代肺癌细胞对吉西他滨的耐药呈正相关；而GST-兀、MRP与原代肺癌细胞对紫杉醇的耐药呈负相关。结论：耐药相关蛋白P—gP、