肝细胞癌与MRP、LRP基因表达的基础及临床研究

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1、华中科技大学博士学位论文肝细胞癌与MRP、LRP基因表达的基础及临床研究姓名：王百林申请学位级别：博士专业：外科学、普外指导教师：陈孝平2003.4.1挣中科妓人学川济医学院2003扁医学博lj学位论义多药耐药相关蛋白MRP、LRP基因表达与肝癌的基础及临床意义研究华中科技大学同济医学院附属同济医院博士研究生王百林导师陈孝平教授中文摘要肝细胞癌(Hepatocellularcancer，HCC)(以下简称肝癌)是世界上最常见的恶性肿瘤之一。在我国，肝癌的发病率与死亡率均上升为癌症的第二位。f肝癌的治疗主要包括手术治疗、化疗、放疗等。近二十年来，肝癌的治疗已取得了显著的进展，手术治疗是治疗肝癌

2、的最有效手段，也是肝癌患者获得长期生存的最主要途径，然而肝癌切除率低，能够进行根治性切除病人仅占肝癌病人20％左右。肝癌术后复发率高，据统计，大肝癌切除术5年复发率约为80％，即使小肝癌作根治性切除术而未采用化疗者，其1、3、5年复发率高达6．5％，25．2％，43．5％。因此，对于未能进行肝癌切除术的和肝癌术后复发的病人，化疗作为综合治疗的一种手段显得尤为重要。然而，肝癌化疗疗效差，化疗耐药的产生可能是引起临床化疗失败的主要原因之一。肿瘤耐药可能是先天性的，也可能是在接受化疗后获得的。它涉及多个耐药相关基因的表达，不同肿瘤和不同化疗药物的耐药机理不尽相同。研究多个耐药相关基因在肝癌组织中的

3、表达，并进行肝癌化疗临床疗效观察，有助于指导肝癌化疗方案的选择，寻找避免和逆转耐药的方法、改善HCC的疗效、判断病人的预后。，{。目前国内外学者对肿瘤多药耐药(multidrugresistanc，MDR)的作用机理以及临床意义作了大量研究。，大多数学者认为肿瘤的MDR是多种机制、多因素的问题，主要涉及以下几个方面：药物解毒，药物靶点改变和膜蛋白的改变。具体是1．细胞内化疗药物的外流，使细胞内药物浓度降低，即“药泵”作用机理；涉及到的酬药基因有：MDRl(multidrugresistanceI，MDRI)基因、MRP(multidrugresistanceprotein，MRP)基因和LR

4、P(1ungresistance．relatedprotein，LRP)基因等。2．药物代谢：如GSH(glutathioneS-transferase，GSH)和P450家族。3．药物靶分子改变：如拓扑异构酶(topoisomeraseIIⅡ，Topolla)、二氢叶酸还原酶(dihydrofolatereductase，DHFR)、微管蛋白(tubulin)等。4DNA损伤修复功能加强，如甲基鸟嘌呤甲丛DNA转移临等。5细胞捌亡凋甘改变：如P”、BCL一2家族等。＼#e#秘技夫学鲥游承学院2003麒瞬学辫l，学娃逊殳霹箍，人们对瓣瘗稔MDRl篓霹表达磷究漆嗔，MDRt鏊黩袭这与鼯戆瀚纯疗

5、弼重爨肖美。但有关辩癌与MRP、LRP蘩因袭达研究较少，来见有MRP、LRP基因与黪瘗讫疗疗效浔fA瓣溅究。喁：曹先，燃采溺受疫终缀化学、露位PCR技术辩术露泰辱艺疗黪HCC缀缀、滚癸维缓辣群炎嚣黪嫒纯缎织孛戆MRP、LRP蒸瓣邀嚣羧测，劳对葵裘选与掰癞稳寐瘸溪资辩避行分橙。f结慕楚MRP、LRP瓣蘩基鞭及簇螯蠢产镑巍三静缝媛中缘≮露不同瓣凄豹表达；MRV、LRP辩蓊鏊因在爵滂缀织中静袁遮箍著离子嚣予硬纯鞫穰旁缀缓；辩蕊鏊嚣MRP、LRP表达与瓣濑裁菜些熏镳掌游往酾巍源憔瓣蘩意关。，j其次，覆辘袋鞠上述方法对拳化疗秘未能切除的HCC缀织避午予MRP、LRP基瓣缝灏，并遴_；予纯疗疗效蕊察。{

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8、约嘲性农达率分别为57，4‰25，O‰16，7％霉[172，2‰37．5％，33．3％，HCC缀织申MRP基因袭达箍簧鬻l：其他缎织申瓣蜂中科投入学㈨济阪学院2003屙Ⅸ学擀1．学位论文MRP基因表达(芦