肝细胞癌macc1hgfc-met的表达及临床研究

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1、中国人民解放军军事医学科学院硕士学位论文肝细胞癌MACC1/HGF/c-Met的表达及临床研究姓名：常秀娟申请学位级别：硕士专业：免疫学指导教师：徐东平；杨永平20100520中文摘要中文摘要背景肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)在世界恶性肿瘤中位居第五位，全球年死亡人数约60万人。我国HCC发病人数占全球55％，列肿瘤相关死亡疾病的第二位，严重威胁人类健康。由于Hcc具有早期症状隐匿、诊断率低、手术切除后复发和转移率(术后5年复发率约60．70％)高、病情进展快、预后差等特点，严重制约肝癌患者生存期的延

2、长。因此，寻找能有效预测早期肝癌治疗后复发和转移的相关因素，并采取积极有效的干预措施，对延长肝癌患者生存期、改善预后至关重要。近年来涉及该领域的研究越来越多，但仍未有发现特异性强、敏感性高的预测肝癌患者治疗后复发及转移的指标。肝细胞癌的复发和转移是一个多因素、多步骤的复杂过程，有众多信号传导通路参与，其中受到人们关注较多的是HGF(1l印a_cocyte伊0、Ⅳm矗lctor，肝细胞生长因子)／c．Met(rec印tortyros缸ekiIl鹊es，酪氨酸激酶受体)信号传导通路，在该通路中c．Met的表达是关键因素，研究证实c．Met能

3、通过上调血管内皮生长因子(vasculare11dothelial舯、砌‰ⅦGF)和尿激酶类纤溶酶原激活剂(urokinaS争t)IpeplaSminogeIla舐vator，uPA)的表达，最终影响肝癌的侵袭、转移和早期复发，因此该通路成为研究肝癌转移相关机制的热点。2009年stein等人在结肠癌中发现一种新的结肠癌转移相关因子1(m懈taSis．associatedinC010ncallcer1，MACC1)，其表达水平与结肠癌转移密切相关，临床研究结果显示MACCl可能成为预测结肠癌术后转移、复发的重要指标。在Sw480结肠癌细

4、胞培养中发现，MACCl可以诱导肿瘤细胞的转移、侵袭和增殖。在异体移植的模型上，MAccl可以诱导肿瘤细胞在肺、肝脏上出现转移；进一步研究发现MAccl在诱导肿瘤细胞转移、侵袭和增殖等机制与HGF／c．Met通路密切相关：首先，MACCl能上调c．Met的表达，增强HGF／C．Met信号的传导及作用发挥；另外还发现HGF可改变MAccl的细胞内定位，免疫荧光显示MACCl主要在Sw480结肠癌细胞胞浆中表达，而加入HGF作用后，MACCl主要在胞核内表达。临床组织学研究也发现，结肠癌在没有出现转移时，MACCl仅出现在肿瘤细胞胞浆内；一

5、旦MACCl在肿瘤细胞核内，经过多年随访后均出现远处转移。上述研究结果提示MACCl与HGF／c．Met之间存在一个正反馈环路：HGF促进MACCl由胞浆转移至胞核内，与c．Met的启动子结合，上调c．Met的转录，c．Met的表达可以增强HGF的作用。通过以上机制和相关信号传导途径，MACCl可以促进细胞的运动、侵袭、转移，最终促进结肠癌的转移--1--中文摘要和复发。‘在人类其他不同肿瘤上，如胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和头颈部肿瘤等研究也发现均有MACCl表达，在恶性肿瘤组织(结肠癌原发灶和转移灶)中表达显著高于在正常组织(结肠黏

6、膜、肝脏、腺瘤)中的表达。在肝脏中的研究发现，心c1在正常肝脏组织和肝癌组织中均有表达，且肝癌组织中的表达明显高于正常肝组织。但肝癌中MAcCl的表达和HGF／c．Met信号通路、以及与肝癌复发、转移的关系，目前尚未见深入研究和报道。综上，为探讨MACCl的表达和HGF／c．Mct信号通路变化在肝细胞癌复发与转移过程中的临床意义及相互作用关系，本研究将通过观察心C1、HGF、争Met在肝癌和非肿瘤肝脏组织中的表达，分析MAccl与肝癌分期、转移等临床特点的关系，评价其对肝癌转移、复发以及预后的预测价值。目的1．观察MACCl、HGF、争

7、Met在肝癌组织中的表达特点；．2．分析MACcl与肝癌分期、复发、转移等临床特点的相关性，评价其在肝癌转移、复发以及预后的临床价值；3．探讨肝癌组织中MACCl与HGF／c．Met信号通路的相关性：方法选择2006年4月至2009年12月期间在302医院住院治疗的55例患者，包括50例Hcc患者和5例非HcC患者(诊断肝囊肿或肝血管瘤，无肝炎或肝硬化病史)。HcC患者：男性44例，女性6例，年龄>50岁的33例，≤50岁的17例，平均年龄为50．3士11．7岁；有癌栓的2l例，无癌栓的29例；肿瘤单发结节的27例，多发结节的23例；肝

8、外转移的21例，无转移的29例；按巴塞罗那分期标准：早期15例，中期14例，进展期2l例；病理证实均为肝细胞性肝癌，按Edmondson’s标准：高分化15例，中分化22例，低分化13例；AFP≤400Il