重组抗ige人源化单克隆抗体药效学及药代动力学研究

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1、第二军医大学博士学位论文重组抗IgE人源化单克隆抗体药效学及药代动力学研究姓名：周波申请学位级别：博士专业：肿瘤学指导教师：郭亚军201205重组抗IgE人源化单克隆抗体药效学及药代动力学研究摘要哮喘是当今世界威胁公共健康最主要的慢性肺部疾病，其发病率和死亡率均呈逐年上升趋势。目前，吸入糖皮质激素与长效p2受体激动剂的复合制剂是中重度持续性哮喘的首选疗法，但是临床上仍有部分中到重度难治性哮喘患者症状不能很好控制。哮喘发病机制研究提示，血清中IgE水平的增高是哮喘的主要特点，也是引起哮喘发生发展的关键环节之一

2、。机体再次接触同种过敏原时，过敏原可与致敏的肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的IgE交联，通过信号转导，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺、白三烯、前列腺素等炎症介质，从而导致平滑肌收缩、黏液分泌增加、血管通透性增高和炎性细胞浸润，引发哮喘症状。鉴于IgE在哮喘发病中的重要作用，如何降低哮喘患者体内的IgE水平成为哮喘防治的研究重点之一。重组抗IgE人源化单克隆抗体奥玛珠单抗(omalizumab)能‘jIgE分子Fc片段的C￡3结合，该区域也是IgE分子与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的IgE受体(Fc￡对)的结合位

3、点。因此，omalizumab能抑制IgE与Fc￡RI的结合，从而限制炎症介质的释放。2002年6月，omalizumab在澳大利亚首次获批用于治疗成人和青少年中度的过敏性哮喘以来，目前已在包括美国和欧盟在内的全球30多个国家使用。然而在中国，omalizumab尚未获准进入国内销售，其临床试验n：在进行。重组抗IgE人源化单克隆抗体CMAB007由抗体药物国家工程研究中心自主研发，其氨基酸序列与omalizumab相同，理论上推断CMAB007和omaliZumab应有相似的体内外药效和药代动力学特征。本

4、课题以CMAB007为研究药物，进行体外药效学研究和健康受试者体内单次及多次皮下给药的药代动力学一药效学研究。本课题体外药效学研究结果表明：CMAB007可抑制IgE与可溶性及细胞表面Fc￡RI结合，其抑制程度与omalizumab相似。CMAB007对结合于细胞表面Fc￡RI的IgE则无影响，凶此不会导致体内已敛敏靶细胞的IgE交联及脱颗粒。另外，CMAB007还可以抑制IgE与细胞表面Fc￡RI结合导致的脱颗粒反心，抑制程度与omalizumab相似。奉课题利用自行构建和表达的Fc￡RIO【．Fc融合蛋

5、白，建立血清CMAB007浓度Fl，ISA检测方法，绛力‘法学验证结果硅示该检测力’法的最低定量限为0．1“∥mI．，任()．1．10ug／mI。范用内tE现‘f，}j良f[r．，、r均【

6、JI收j簪犬ji9()％，符f?(’MAB007的约代动／J’’≯fIJf7芒的‘婴求。亿体内约代动／}J学一约效誓：叫歹洲r。27乞健埭受跌并、¨，J分两亡争150mg、300m譬利6()()m譬i个利时纠(，7=9)，分》_；lJ拨。运Ip．次CMAf{()()7心hi‘射：9钐健康受试矗’一I一第二军医大学博士学位

7、论文分配至150mg(玎=4)和300mg(刀=5)两个剂量组，分别接受多次CMAB007皮下注射，给药频率为每4周1次，共6次。在单次给药试验中，CMAB007在研究剂量范围内呈线性药代动力学规律，血清药物峰浓度Cmax和药物浓度．时间曲线下面积与剂量呈线性相关。各组受试者皮’F给予CMAB007后6．8天血药浓度达到峰值，药物半衰期约为25天，与体内IgG相一致。在多次给药试验中，第3次给药后血清药物浓度达到稳态，稳态时平均最高血药浓度(C鹞．max)和药物浓度一时间曲线下面积(AUC。)与剂量亦呈线性

8、相关。单次给予150mg、300mg和600mgCMAB007后，受试者体内血清游离IgE浓度呈剂量相关性降低，降低程度为基线期的91．9．98．8％。总I业(游离IgE和CMAB007：IgE复合物)呈CMAB007剂量相关性升高。本课题研究结果证实CMAB007能特异性结合IgE，降低体内游离I班水平，且抑制程度与CMAB007呈剂量相关，提示CMAB007有望成为一种治疗与I蚱水平相关的哮喘及其它过敏性疾病新的候选药物。关键词：重组抗IgE人源化单克隆抗体，药代动力学，药效学，酶联免疫吸附法重组抗I庐

9、人源化单克隆抗体药效学及药代动力学研究AbstractAsthmaisacauseofsubstantlalmonalityandmorbldltyandhasaconslderabIeeconomicimpact．AlthoughmedicationsareaVailabletotreattheseconditions，somefocusonlyonsymptomrelie￡othersarenonspecif