fk506药代动力学和药效学的实验研究

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1、南开大学硕士学位论文FK506药代动力学和药效学的实验研究姓名：吴莹申请学位级别：硕士专业：临床医学指导教师：黄一飞2012-05中文摘要目的：研究免疫抑制剂他克莫司(FK506)在新西兰白兔眼房水和血浆中的药代动力学变化，以及不同浓度FK506滴眼液对大鼠同种异体角膜移植术后免疫排斥反应的抑制作用。方法：①FK506在兔体内的药代动力学研究：健康成年新西兰白兔0．1％FK506滴眼液单次单眼点眼，分别于点药后10个时间点5min／15min／30min／45min／1h／2h／4h／6h／8h／24h取实验兔的房水及血浆并检测其中药物浓度。将所取的标本进行处

2、理并使用WinNonlin药代动力学软件计算主要的药代动力学参数。②建立大鼠同种异体角膜移植模型：健康成年SPF级SD大鼠40只作为受体，健康成年SPF级Wistar大鼠20只作为供体，进行大鼠同种异体角膜移植。术毕将大鼠随机分为4组：A组为0．1％FK506点眼组，lO只，4次／日；B组为O．05％FK506点眼组，10只，4次／日；C组为1％CsA点眼组，10只，4次／日；D组为空白溶剂点眼组，10只，4次／日。术后裂隙灯观察，对大鼠角膜植片的混浊、水肿、新生血管进行评估，并记录植片排斥指数(RI)。于角膜移植术后7d、14d和20d进行术眼的病理及免疫组

3、化检查。结果：①免疫抑制剂FK506在兔体内的药代动力学研究：FK506点眼后，药物浓度在房水中高，全血中可检，但药物浓度极低。②免疫抑制剂FK506对大鼠同种异体角膜移植模型的抗排斥作用：A组角膜存活时间为15．00i3．35d，B组角膜存活时间为12．67+1．97d，C组角膜存活时间为14．00+3．03d，D组角膜存活时间为9．67+1．75d。FK506效果与1％CsA相似，但对于眼部的刺激性更小。大鼠同种异体角膜移植术后的角膜基质在第7d时由多形核白细胞浸润为主，至第14d转为淋巴细胞浸润为主。结论：①免疫抑制剂FK506在新西兰白兔眼局部角膜穿透

4、性强，迅速达到峰值并可产生有效药物浓度，而全身无明显分布，有效减少全身毒副作用的产生。②FK506对大鼠角膜移植术后的排斥反应具有抑制作用，可有效提高角膜存活，FK506滴眼液作用与上市I％CsA相似但药物浓度更低，且对眼部的刺激远小于CsA。关键词：角膜移植；FK506；药代动力学；药效学AbstractObjective：ToevaluateandresearchthedynamicchangerulesofTacrolimus(FK506)inprimarytissueandbloodplasmaofNewZealandrabbits，andtoexam

5、ineanddeliberatetheeriectivenessoftheinhibitoryactionofFK506eyedropswithdifferentconcentrationafterconductingallograflcornealtransplantoperationusingrats．Method：①PharmacokineticsresearchofimmunosuppressiveagentFK506inrabbit：RandomlyseparatesthehealthyadultNewZealandrabbitsintotwogro

6、ups，GroupAandGroupB．Group．GroupA：theadultNewZealandrabbitsaregiven0．1％FK506eyedropsinamodeofmonocularandsingletime，andthepharmacokineticprocessesinthebloodplasmaandaqueoushumoroftheNewZealandrabbits’eyesareobservedandrecorded．Theobservedandrecordedtimingare10timepointsafterservingth

7、eFK506eyedrops，whichinclude5minutes，15minutes，30minutes，45minutes，1hour，2hours，4hours，6hours，8hoursand24hours．Obtainthebloodplasmaandaqueoushumorfromtheexperimentalrabbits’eyeswhichwereappliedtheFK506eyedrops．GroupB：theadultNewZealandrabbitsaregiven0．1％FK506eyedropsinamodeofmonocula

8、randsingletime，andt