乳化异氟烷预处理对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤与glur6-psd95-mlk3活性的影响

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1、徐州医学院硕士学位论文缩略词AP．1APCEIGluR6Lp·IPCI／RJNKLEMCAOMUoNDSPSD95TTc缩略词表Abbreviation英文全称Activatorprotein-1中文全称激活蛋白．1Anestheticpreconditioning麻醉药预处理Enmlsifiedisoflurane乳化异氟烷GlutamateReceptor6IschemiapreconditioningIschemia-reperfusionc．JunterminalkinaseLipidemulsionMiddlece

2、rebralarteryocclusionMixedLineageKinases3NeurologicdeficitscorePostsynapticdensematerial952,3，5-TriphenyltetrazoliumChlorid谷氨酸受体6腹腔内注射缺血预处理缺血再灌注c-Jun氨基末端激酶脂肪乳大脑中动脉栓塞混合谱系激酶3神经缺陷评分●突触后致密物质952,3，5．氯化三苯基四氮唑徐州医学院硕士学位论文前言脑血管病是严重危害人类健康的常见和多发病，在全球已成为第一致残和第三致死的原因，随着围手术期易发生脑

3、血管意外的高风险手术的增加(如器官移植、颅内动脉瘤夹闭、重度颅脑损伤病人减压等)，如何防治和治疗围手术期脑缺血再灌注(Ischemia．reperfusion，I／R)损伤已成为麻醉医生关注的焦点之一。近年来有研究表明兴奋性氨基酸在脑缺血再灌注损伤中起重要作用，即脑缺血再灌注损伤激活兴奋性氨基酸，从而作用于谷氨酸受体，引起细胞内钙超载，继而破坏细胞膜，增加细胞内自由基，引起细胞内酸中毒，导致线粒体功能障碍并激活多种酶，最终导致细胞凋亡。而谷氨酸受体．6是脑内重要的谷氨酸受体之一，其在细胞凋亡的过程中发挥着不可忽视的作用。有研

4、究证实脑缺血再灌注损伤可激活GluR6-PSD95．MLK3信号通路，从而通过核途径和非核途径导致细胞凋亡【11。细胞凋亡被认为是脑缺血再灌注损伤的重要形式。Pei掣21认为脑缺血／再灌注损伤可激活海马CAl区神经元中GIuR6、PSD95和MLK3可形成信号模块(GIuR6．PSD95．MLK3信号模块)，进而促进MLK3、c．Jun氨基末端激酶(e-Junterminall【in嬲e，JNK)的磷酸化和活化，最终导致该区神经元的凋亡或死亡。1990年Kitagawa等【3】首先报道了脑缺血预处J里(ischemicpre

5、conditioning，IPC)现象，随后的研究发现药物、电针、高压氧等预处理均可模拟IPC，产生脑保护作用。大量研究也显示麻醉药预处理(anestheticpreconditioning，APC)能产生与缺血预处理相似的脑保护作用，可以减轻缺血损伤所导致的脑梗死和细胞凋亡，减少后遗症和促进脑功能的恢复。EI是我国自主研发的尚未应用到临床的一种新型的静脉麻醉药，是异氟烷以30％脂肪乳为载体在一定条件下制成的吸入麻醉药新剂型，能经血管注射经肺呼出，已经证实可产生确切的可逆性的麻醉作用14捌。给动物直接静脉注射EI后，可产生良

6、好的麻醉作用，具有诱导和苏醒极为迅速、安全性较好、可控性强、对重要脏器无明显不良反应的优点，具有较大的临床应用前6徐州医学院硕士学位论文景。国内外对EI的研究还处于初始阶段，但其作用机制还有待于进一步探索。本课题组采用TUNEL技术发现：EI预处理可以减少大鼠脑缺血再灌注后缺血半暗带区以及缺血侧海马CAl区神经细胞凋亡，推测EI对脑缺血再灌注损伤保护作用可能与其抗凋亡有关。那么EI预处理对大鼠脑缺血再灌注损伤产生的脑保护作用是否可通过抑制GluR6．PSD95．MLK3信号通路而产生的呢?因此，本课题探讨EI是否可通过抑制兴

7、奋性氨基酸——GluR6及其下游PSD95，MLK3信号通路发挥神经保护作用，为EI的临床应用提供一定的理论依据。徐州医学院硕士学位论文第一部分局灶性脑缺血再灌注损伤对海马和皮层GIuR6、PSD95、MLK3表达的影响脑缺血再灌注损伤是指缺血脑组织恢复血液灌注后，不仅不能使器官功能恢复，反而使损伤加重的现象。研究者们对脑缺血再灌注损伤进行了大量的基础研究，但其确切机制至今尚未完全明确。研究者们认为脑血流中断和再灌注使脑组织细胞产生损伤的级联反应涉及很多机制，其中Guan等11】研究证实大鼠全脑缺血再灌注损伤可在再灌注6h时

8、激活GluR6．PSD95．MLK3信号通路，从而通过核途径和非核途径导致细胞的最后凋亡，但在大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型中，使GluR6、PSD95及MLK3活化达高峰的时间还不确切，因此本实验首先研究了脑缺血再灌注损伤使以上三个物质激活达高峰的时间点。徐州医学院硕士学位论文第一部分材