生活方式因素、mirna以及mirna作用靶点基因多态性与结直肠癌发病风险的关联研究

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1、浙江大学博士学位论文生活方式因素、miRNA以及miRNA作用靶点基因多态性与结直肠癌发病风险的关联研究姓名：张明五申请学位级别：博士专业：劳动卫生与环境卫生学指导教师：陈坤20120530浙江大学博：匕学位论文摘要生活方式因素、miRNA以及miRNA作用靶点的基因多态性与结直肠癌发病风险的关联研究浙江大学医学院博士研究生博士生导师劳动卫生与环境卫生学张明五陈坤教授中文摘要研究背景和目的结直肠癌(colorectalc锄cer，cRC)是较为常见的消化道恶性肿瘤，其在世界范围内的发病率和死亡率总体上呈不断上升的趋势．国内的调查数据

2、显示，随着经济、社会的发展和人们生活水平的提高，包括饮食、生活方式在内的多种环境因素都在不断的发生变化，结直肠癌的发病率也呈逐年上升的趋势。当前的研究证实，结直肠癌的发生受饮食、生活方式以及遗传特征等多种因素的影响，是遗传因素和环境因素共同作用的结果。血RNA作为基因表达调控的一种重要方式，在基因的转录后表达调控中发挥重要作用，其表达异常与结直肠癌的发生、发展密切相关。当前的研究表明，位于milⅢA编码区和miI斟A作用靶点的基因多态性与miRNA的生物学调控机制和效应密切相关。采用以自然人群为基础病例．对照研究，旨在揭示生活方式因

3、素、位于miI喇A编码区和IIliRNA作用靶点的基因多态性与结直肠癌发病风险的关系。综合分析并揭示环境因素、遗传因素的交互作用对结直肠癌发病风险的影响。并根据结直肠癌遗传易感性的分析结果，探讨了相关lIIiRNA和基因在组织中的表达水平．研究方法本研究以浙江省嘉善县为研究现场，采用以自然人群为基础的。病例对照研究，纳入了2002年．2008年收集到的478例结直肠癌病例，并以年龄士5岁、同性别和H浙江大学博士学位论文摘要同居住地为匹配因素，纳入同期的477名健康者作为对照。采用问卷调查的方式收集研究对象的年龄、性别、职业、受教育程

4、度等社会人口学信息和饮食、生活方式等信息．采集每个研究对象的外周静脉血3．5ml，分离淋巴细胞中的基因组DNA，建立基因组DNA标本库。采用生物信息学软件分析并筛选了位于miR一605(rs2043556)、miR．149(rS2292832)，mil0423(rS6505162)、miR．608(rs49195lO)、miR．27a(rs895819)、miR．196a．2(rsll614913)、miR．618(rS2682818)、miR．943(rsl077020)编码区和位于用Ⅸ∞9(rS4239266)、鹏3引叼(rsl

5、7739)、I己ab24(rSl128287)、D?＼7：同兄6口幻(rsl09098l8)、G彳上n俗(rSl141390)、么口C么J(rs4149338)、A8C■J(rS4149339)、A删足82(rs904960)、PKⅣDZ，(rS2839629)3’I兀Rs的miRNA作用靶点的基因多态性位点，采用聚合酶链反应．限制性酶切片段长度多态性(Pol舯emsechainreaction—Re“cted舳肿entslengtllpolyIllo咄ism，PCR．RFLP)技术检测了各个基因多态性位点的基因型，运用SPSS13

6、．O软件分析对数据进行分析处理。采用非条件Lo西Stic回归对体重指数(Bodym弱sindex，BMl)、环境因素与CRC发病风险的相关性，评估了各个基因多态性与结直肠癌遗传易感性的关系，计算了相应的比值比(odds豫tio，OR)和95％可信区间(95％confidenceinterval，95％cI)；采用分层分析的方法分析了部分饮食和生活方式因素与各个基因多态性位点之间的交互作用对结直肠癌发病风险的影响。研究结果本研究发现确诊时BMI<19与结直肠癌发病相关(OR-1．51，95％CI：1．05．2．18)，P=0．027；

7、按性别分层分析发现BMI<19与女性结直肠癌发病显著相关(OR-1．75，95％CI：1．05．2．93)，但与男性结直肠癌的发病风险无统计学关联．对生活方式因素的研究表明，吸烟与结直肠癌的发病风险无统计学关联；每周饮用高度白酒的数量与结直肠癌的发病风险显著相关(oR—1．02，95％CI：1．01．1．04)；饮用绿茶或饮茶时间超过20年均可降低结直肠癌的发病风险，OR分别为0．64(95％CI：O．45．0．91)和o．68(95％CI：0．47．0．99)。容易生气与结直肠癌的发病风险增加相关(OlPl．37，95％CI：1．

8、02．1．80)，分层分析后发现该特征与男性结直肠癌的发病风险增加显著相关(OlPl．5l，95％cI：1．02．2．22)，与女性结直肠癌的发In浙江大学博上学位论文摘要病风险无统计学关联。对位于IIliRNA编码区的基因多态性与结