高迁移率蛋白1通过erk及jnk信号通路调节急性髓系白血病细胞自噬的研究

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1、皆至匆=一O=嘉￥掣亡b，～～』—f叶‘掣干号暂鎏糕暴群磷Z幽昂一：坐『，罕舍群到羽璐眯：(掐、当)翱毒杀性1f，：而牟性嘉一的肄：黟辅导勘SllaaZ9SX暑u!sn又暑BIIdo，nBjouoguln暑aau!s又B从q’BdX^坩puu溯ⅡsosuaJau!(I≤IDIAIH)Iu!a,oJddnoag：hlllqOUIq嚣Iqjosaipn,saq工箪搬明釉目朝畴鳞可目显聪烈-g纬酏韶蔡鲁斟XNr涩XⅪⅡ罂娶I目墓枣键壬}掣殇器茸洪珥毒千斟pQ人鲁椠g原创性声明本人声明，所呈交的学位论文是本人在导师指导下迸行的研究工作及取得的研

2、究成果。尽我所知，除了论文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得中南大学或其他单位的学位或证书而使用过的材料。与我共同工作的同志对本研究所作的贡献均已在论文中作了明确的说明。作者签名：叁圈二日期：一aol2年_g月生日学位论文版权使用授权书本人了解中南大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留学位论文并根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其它手段保存学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所

3、将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》，并通过网络向社会公众提供信息服务。作者签名：翊二导师签名年_LA土Et博士学位论文中文摘要摘要高迁移率族蛋白．1(High．mobilitygroupbox1，HMGBl)作为染色质绑定的核蛋白，是最典型的损伤相关模式分子(damage—associatedmolecularpattern，DAMP)。在细胞内，HMGB1扮演着染色质结合分子的作用，促进p53，p73，Rel／NF-rd3，雌激素受体与特定DNA靶点上转录蛋白结合。在细胞外，HMGBl通过与许多受体如晚期糖基化终产物(RAG

4、E)、Toll样受体(TLR)等结合，参与了多种生物学过程，如炎症、细胞迁移、细胞分化和肿瘤发生。最新研究证明HMGBl在肿瘤的发生中发挥了重要的核心作用，在多种肿瘤中发现mRNA水平上捌讶∞J『表达上调，因此，探讨ⅧⅥGBl配体及受体在癌症研究中的作用具有重要意义。自噬发生在所有细胞中，并可能发挥“管家"作用，通过对长寿命蛋白质和损伤细胞器的回收，并在应激压力下，为细胞的长时期生存提供底物，在细胞的新陈代谢过程中，发挥着维持动态平衡的作用。白噬发生在微环境紊乱之时，如：H202、雷帕霉素、内质网、线粒体毒素、缺氧、异常细胞生长及营养匮

5、乏。自噬参与了多种疾病的发生，如神经退行性疾病、感染、心脏疾病、自噬性细胞本课题受以下基金资助1．国家自然科学基金项目：中国儿童急性淋巴细胞性白血病6q16．3．6q21候选肿瘤抑制基因的分离及功能研究(项目批准号：30571982)2．国家自然科学基金项目：WAVEl参与白血病细胞多药耐药性形成的分子机制及结构基础(项目批准号：30772353)3．国家自然科学基金项目：HMGBl调控白血病细胞自噬的分子机制及结构基础(项目批准号：30973234)4．国家自然科学基金项目：WAVEl在自噬中的新功能及其调节机制(项目批准号：3117

6、1328)5．教育部博士点专项科研基金：WAVEl对白血病细胞多药耐药性的影响及作用机制(项目批准号：20070533042)博士学位论文中文摘要死亡与癌症。研究提示：在血液肿瘤化疗多药耐药中，自噬发挥了极其重要的作用。研究表明，在急性淋巴细胞性白血病患儿血清中，HMGBl的表达水平显著提高。最新实验提示：在白血病细胞中HMGBl通过激活P13KC3．MEK．ERK通路发挥着促进自噬的作用。自噬可能是HMGBl介导的化疗耐药的重要机制。然而，在急性髓系白血病中，HMGBl与自噬的相关性还不是很清楚。本研究证明，HMGB1过表达通过增强自

7、噬途径而非减少凋亡途径，从而降低急性髓系白血病细胞株(K562细胞)对常规化疗药物的敏感性；降低州GBl的表达则增强了白血病细胞对化疗的敏感性；HMGBl的过表达增加了白噬小体和自噬泡的生成，从mRNA水平促进了哺乳动物自噬关键基因Beclin．J『，VSP34和(帜4G的表达，从蛋白水平促进了p-Bcl．2和LC3II的表达；荧光素酶报告系统表明HMGBl过表达可以促进细胞外调节蛋白激酶(extracellularregulatedproteinkinases，ERK)和C-氨基末端激酶(C-N—terminalkinase，JNK)

8、的协同转录活性，反之，HMGBl缺失表达则降低了ERK和JNK的协同转录活性。HMGBl通过对转录因子ERK和JNK的调控影响自噬的发生，为急性髓系白血病的治疗提供了一个崭新的研究方向。关键词：高迁移率蛋白