抗白血病干细胞类小分子化合物的筛选及其药理作用的初步研究

《抗白血病干细胞类小分子化合物的筛选及其药理作用的初步研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、南开大学硕士学位论文抗白血病干细胞类小分子化合物的筛选及其药理作用的初步研究姓名：丁亚辉申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：陈悦2012-05摘要随着肿瘤干细胞研究的越来越深入，越来越多的人正在逐渐接受肿瘤干细胞是肿瘤复发和难治的根源。尽管NF．Id3，Wnt／beta-catenin，HDAC，Notch等的信号通路很有可能是肿瘤干细胞的作用靶点，但是事实表明这些信号通路在正常干细胞中也存在。由于缺乏有效的杀灭肿瘤干细胞药物从而限制了恶性肿瘤的治疗以及相关性研究。因此研发新型能够杀伤肿瘤干

2、细胞的药物并且研究肿瘤干细胞的作用机制是目前大多数肿瘤干细胞研究者所渴望的。但是迄今为止，能够选择性杀伤肿瘤干细胞的小分子是非常稀少的，并且没有共同的结构特征。然而我们发现倍半萜内酯及其衍生物能够选择性的杀伤AML干细胞和祖细胞，而且对正常细胞核造血干细胞的损伤很小。研究发现，NF．id3在肿瘤干细胞中是高表达的，而在正常的造血干细胞中是低表达的，因此我们筛选了一系列又我室合成的倍半萜内酯类似物，对它们抑制／EVIL干细胞的功能进行检测我们发现含笑内酯(MCL)是一个和小白菊内酯类似能能够在杀伤干

3、祖细胞的同时对正常造血干细胞的影响很小。通过对含笑内酯的作用机制的研究我们发现，含笑内酯和小白菊内酯有相似的作用机制。二者其作用的主要机制有两个，其一是抑制NF．KB的活性，其二是诱导细胞内产生高水平的ROS，另外二者均能增加P53的磷酸化。关键词：肿瘤干细胞，癌症复发，小白菊内酯AbstractMaIlvstudiessuggestedthatcancerstemcells(CSCs)playsakeyrolemthec姐cerinitiation，development，relapseandd

4、rugresistance．【1。3】AlthoughNF。KB，Wnt／beta．cateIlin，Hedgehog，Notchetac．havebeenproposedtobethepotentialtarget／pamwaysagainstCSCs，itiscomplicatedwiththefactthatthesepathways姗sharedwimnomalstemcells．Also，thelackofanti-CSCsagentslimitedtheeXplorationandid

5、entificationofnewtherapeuticrelatedpathways·p1nlerefore，discov舐ngnovelanti．CSCcompoundsandstudyingtheirtargetpathwaysarehighlydeIIl孤dedbytheresearchers．Uptodate，smallmoleculesthatcanselectivelytargetcancerstelncell(CSC)areveryrare，andtheyhavenocommons

6、tructuralfeature·Hefewer印ortthatSesquiterpeneLactones(SLs)andtheirderivativesselectivelykiUacutemyelogenousleukemia(pLML)stemcellsandprogenitorcells，while也eyshowlessa“奶tyagainstregularAMLcells，normalcellsandhematopoieticstemcells(HSC)．SinceNF．KBiscons

7、titutivelyactivatedinAMLstemcells，butnotmh哪atopoieticstemcells(HSC)，wethereofdesignedandsynthesizedaserlesofsesqui娜enelactoneanaloguesandstudiedtheirpotentialofselectivelyinhibitAMLsterncellgrowth．Ourdatademonstratedthatmicheliolide(MCL)，ascsqult唧enel

8、adollefeat删with6+6+5ringcanselectivelyablateAMLstemcellswithouta疵ctingnormalstemandprogenitorcells．Wehavepreviouslyproposedthat2typesofevents趾．enecessarytoinducepreferentialinductionofcelldeathinLSCs：(1)砒libitionofsurvivalsignals(suchasNF-kB)a