抗HCV小分子化合物的研究-论文.pdf

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1、李敏然，等．抗HCV小分子化合物的研究493抗HCV小分子化合物的研究李敏然，徐小元(北京大学第一医院感染性疾病科，北京100034)摘要：目前抗HCV治疗的标准疗法是聚乙二醇干扰素(PEG—IFN)联合利巴韦林(RBV)，但仍有部分患者不能达到治愈。近年来，靶向针对HCV生活周期中病毒蛋白的小分子化合物的研究得到了迅速发展，小分子化合物联合PEG～IFN、RBV三联治疗可以提高持续病毒学应答率。而对于不能应用／耐受干扰素治疗的慢性丙型肝炎患者，各类小分子化合物之间的联合抗病毒治疗也可取得较好的疗效。因此，认为小分子化合物给今后慢性丙型

2、肝炎治疗带来新的希望。关键词：肝炎病毒属；酶抑制剂；抗病毒药；综述中图分类号：R512．63文献标志码：A文章编号：1001—5256(2014)06—0493—03Recentprogressindirect--actingantiviralagentsforchronichepatitisCLIMinran，XUXiaoyuan．(DepartmentofInfectiousDiseases，PekingUniversityFirstHospital，Beijing100034，China)Abstract：Thecurrentst

3、andardtreatmentforhepatitisCvirus(HCV)infectionisacombinationofpegylatedinterferon(PEG—IFN)andribavirin．However，itremainsincurableinsomepatients．Inrecentyears，directactingantiviralagents(DAAs)thattargetspecificHCVenzymesinHCVlifecyclehavebeendevelopedrapidly．Acombination

4、ofPEG—IFN，ribavirin，andDAAscanincreasethesustainedvim—logicalresponserateinpatientswithchronichepatitisC(CHC)．Forpatientswhocannotuseortolerateinterferontherapy，acombinationofvariousDAAshasgoodeficacy．Therefore，DAAsbringnewhopeforthetreatmentofCHC．Keywords：hepatitisCviru

5、s；enzymeinhibitors；antiviralagent；review目前仍有相当部分慢性丙型肝炎(CHC)患者不能通过聚割的底物类似物共价性竞争结合NS3／4A蛋白酶的反应中心；乙二醇干扰素(PEG—IFN)联合利巴韦林(RBV)获得持续病后者是NS3／4A蛋白酶自切割后的N末端产物可非共价结合毒学应答(SVR)。近年来国外研发的特异性针对HCV基因非NS3／4A蛋白酶的活性位点，故两者均可降低NS3／4A蛋白酶结构区的小分子化合物为CHC抗病毒治疗提供了新的选择。的活性，从而抑制HCV的复制⋯。非结构蛋白(NS)包括Ns2

6、、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，1．1第一代蛋白酶抑制剂2011年在欧美上市的Telaprevir对HCV生命周期的各阶段起调控作用。而小分子化合物通过和Boceprevir，为底物类似物抑制剂。临床研究表明PEG—IFN抑制上述各种NS而发挥抗病毒作用，这些药物统称为直接抗+RBV+Telaprevir／Boceprevir三联抗病毒治疗可显著提高初病毒药物(directactingantiviralagents，DAA)。其中包括针对治及复治CHC的SVR率。2011年版美国肝病学会关于NS3／4A的蛋白酶抑制剂、

7、NS5B的聚合酶抑制剂、NS5A的抑基因1型CHC治疗指南明确给出PEG—IFN+RBV+Telapre—制剂及亲环素抑制剂。本文将就4类小分子化合物抗病毒机vir／Boceprevir三联抗病毒治疗方案。虽然Telaprevir和B0一制、应答翠、安全性及实用性等方面作一简要综述。ceprevir能显著提高CHC患者抗病毒治疗的SVR率，但须在进1NS3／4A蛋白酶抑制剂餐时服用，1次／7～9h，服药次数频繁；其次应用过程中常出现NS3具有丝氨酸蛋白酶、三磷酸核苷酶和螺旋酶的功能；贫血、皮疹等；且价格昂贵，故这2种药物临床应用有局限性

8、。NS4A是NS3丝氨酸蛋白酶活性的辅助因子，NS3／4A水解多1．2第二代蛋白酶抑制荆针对上述Telaprevir／Boceprevir肽链中NS3一NS4A、NS4A—NS4B、NS4B—NS5A、NS