对高迁移率族蛋白b1作用的新认识

《对高迁移率族蛋白b1作用的新认识》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、维普资讯http://www.cqvip.com中国危重病急救医学2005年7月第17卷第7期ChinGritCareMed，July2005．vo1．17．·385··述评·对高迁移率族蛋白B1作用的新认识姚咏明刘辉高迁移率族蛋白B1(highmobilitygroupboxlprotein，HMGB1)是存在于真核生物细胞内的一类非组蛋白染色体结合蛋白，曹经作为一种转录因子和促生长因子而被广泛研究。新近研究发现。HMGB1可分泌到胞浆乃至胞外，并可与白细胞介素一l(II一1)、II一6、肿瘤坏死因子一a(TNF—a)等重要炎症因子相互诱生。循环HMG

2、B1在脓毒症后期升高，有可能作为一种“晚期”炎症介质参与脓毒症的发生与发展过程。lHMGBI的传统角色——非组蛋白染色体结合蛋白高迁移率族蛋白(HMG)大约在2O世纪6O年代就已被发现．因其分子质量小、聚丙烯酰胺凝胶电泳时快速迁移而得名。它是一类进化高度保守的非组蛋白，在真核生物细胞核内含量丰富．其生物学效应主要是稳定染色体的结构并协助其功能．在DNA的复制、转录、重组和修复中具有重要作用。研究者根据HMG分子质量的大小、序列相似性和DNA结合特性。进一步将其分为HMGA、HMGB、HMGN家族。HMGB又可分为HMGB1及HMGB2，其中人HMGB1中

3、含2l9个氦基酸残基。其分子质量约3Oku。HMGB1具有A区、B区和C区3个结构域。A区位于N一末端．进化高度保守；C区在羧基末端，富含带负电荷的天冬氦酸和谷氦酸，此区可参与调节HMGB1与DNA结合的亲和力；B区位于A区和C区的中间。A及B结构域内都含有3个a螺旋结构，这些螺旋结构进一步构成了HMGB1的非特异性DNA结合区。HMGB1的分子结构中还存在专门负责与DNA结合的结构重复域，称之为HMGBl结构域。细胞内外均有HMGB1表达，具有较广泛的生物学效应。在细胞核内，HMGB1具有稳定核小体、协助基因转录、调节类固醇受体活性的作用；细胞还可将H

4、MGB1分泌到细胞外，并可能与肿瘤的发生、细胞的增生分化、神经轴突生长密切相关。研究发现，分化较差、恶性度高的胃肠癌细胞中HMGB1表达增强。而在分化好的癌细胞以及周围正常组织中没有观察到这一现象。此外，膜相关HMGB1可刺激鼠红白血病细胞分化。研究还发现，HMGB1在神经元细胞体和轴突上含量都很丰富，膜结合HMGB1具有调节轴突外向生长的活性。而抗HMGB1抗体可显著抑制轴突生长。这说明HMGB1确实对细胞分化、神经生长具有重要作用。2HMGBI的新角色一一“晚期”炎症介质新近研究提示，HMGB1有可能是一种重要的炎性细胞因子。有人发现内毒素攻击小鼠的

5、晚期死亡率与TNF—a、II一lp等早期细胞因子无关，而与血中HMGB1延迟升高(】6～32h)密切相关；重组HMGB1对小鼠具有致死毒性。而应用抗HMGB1抗体可降低内毒素血症小鼠的晚期死亡率。还有研究者观察到严重脓毒症患者血清中HMGB1水平升高。因此，HMGB1可能是脓毒症发生、发展过程中一种十分重要的潜在炎症介质。与TNF—a、II一lp等早期细胞因子相比，HMGB1产生相对较晚，但持续时间较长，故称之为“晚期”炎症介质。HMGB1可能参与促进失控性炎症反应的发展。有资料证实，HMGB1在脓毒症晚期升高．其产生以及炎症效应与内毒素、TNF—a、I

6、I一6、II一1、7一干扰素(IFN一7)等炎性介质的关系十分密切。晚近研究发现，内毒素可能通过诱导TNF—a、II，一1、II一6、II一8等合成释放，间接参与HMGB1的诱生。我们的体内实验证实，严重烫伤大鼠肝、肺组织HMGB1mRNA表达持续升高，当使用重组杀菌／通透性增加蛋白中和内毒素后，肝、肺组织HMGB1mRNA水平则显著抑制。进一步研究发现，内毒素可以引起灵长类动物外周血单基金项目：国家重点基础研究发展规划项目(G1999054203)；国家杰出青年科学基金资助项目(30125020)；军队“f·五”医药H生科研基金资助项目(01MA207

7、)：首都医学发展科研基金资助项目(2003—2023)作者单位：100037北京．解放军总医院第ir四l临床部全军烧伤研究所作昔简介：姚咏明(1965一)·男(汉族)·湖北省人．博士后(奥地利)．教授，博士研究生导师．主要从事休克脓毒症和多器官功能障碍综合征发病机制及防治的研究·现任中国微生物学会微生物毒素分会副主任委员．中国中西医结合学会急救医学专业委员会委员兼基础学组组长等·《中华外科杂志》、《中国危重病急救医学》等14种杂志的副主编或编委，{CritCareMed》等9种杂志特约编审，主持困际合作、国家、军队和省部级科研项目共计17项，发表论史30

8、5篇(SCI收录40篇．ISTP收录6篇)。主编及参编专著18部，获国际希拉格奖