atp6l在结肠癌中表达的临床病理意义及其对血管生成拟态形成的促进作用

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1、万方数据天津医科大学硕士学位论文EMTVMHEMVDEDVVEGFPASEDTAOD孙ⅣECFBSGAPDH缩略语／符号说明Epithelial．mesenchymaltransition上皮间充质转化Vasculogenicmimicry血管生成拟态Hematoxylin．eosinstain苏木素．伊红染色Microvesseldensity微血管密度Endothelium．dependentvessel内皮依赖性血管Vascularendothelialgrowthfactor血管内皮生长因子Matrixmetalloprotein

2、ase过碘酸．雪夫试剂Ethylenediaminetetraaceticacid乙二胺四乙酸Opticaldensity光吸收度Humanumbilicalveinendothelialcell人脐静脉内皮细胞FetalbovineserumGlyceraldehyde--3--phosphatedehydrogenaseVE—cadherinVesselendothelial．cadherinHRPPAGEPCRPFAHorseradishperoxidasePolyacylamidegelelectrophoresisPolymer

3、asechainreactionParaformaldehydeVII胎牛血清3．磷酸甘油醛脱氢酶血管内皮钙黏素辣根过氧化物酶聚丙烯酰氨凝胶电泳聚合酶链反应多聚甲醛万方数据天津医科大学硕士学位论文月IJ吾研究现状、成果近年来，随着研究的深入和检测技术的不断进步增强了人们对肿瘤微环境重要性的认识。组织缺氧、酸中毒、间质高压形成，大量生长因子和蛋白水解酶的产生及免疫炎性反应等构成了肿瘤组织代谢环境的生物学特征n1。以这些肿瘤微环境某些环节为靶标的肿瘤治疗进展也取得了激动人心的结果。利用微电极、磁共振光谱法等方法检测细胞内外pH，发现大多数组织

4、中正常细胞胞外pH为碱性，而胞内pH维持在7．2左右，接近中性水平。然而，大多数肿瘤细胞却与正常细胞相反，肿瘤细胞外pH酸性(通常在6．9—7．0之间，有些甚至低至6．0)，而细胞内pH呈中性甚至弱碱性(7．O一7．4)控1。肿瘤细胞反pH梯度产生的原因与其异常的有氧糖酵解的能量代谢方式及对特定蛋白的自身调节有关。肿瘤的酸性微环境对肿瘤细胞的各种恶性生物学行为都具有重要的调控作用口呻1：①肿瘤组织外高浓度H+可诱导正常细胞或耐酸能力较差的肿瘤细胞发生凋亡或坏死，为肿瘤的生长和转移创造空间；②肿瘤细胞外低pH环境可诱导组织蛋白酶B、D(ca

5、thepsinB、D)、基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)、尿激酶型胞浆素原活化体(urokinase—typeplasminogenactivator，uPA)等的分泌和活化，利于肿瘤细胞外基质的降解和重构，促进肿瘤侵袭、转移；③酸性压力帮助肿瘤细胞通过细胞自噬生存以逃避凋亡；④酸性微环境可抑制细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞(NK)的抑瘤效应，帮助肿瘤细胞逃避免疫攻击；⑤肿瘤细胞外酸性微环境使化疗药物质子化而不易穿过细胞膜脂质层，限制其发挥抗癌效应。⑥肿瘤酸性微环境增强肿瘤细胞干细胞样特性。肿

6、瘤酸性微环境对肿瘤恶性生物学行为的影响可能导致恶性循环，一方面维持原来的酸性环境；另一方面趋向于选择高度恶性化的肿瘤细胞使其能在这种恶劣环境下生存下来。肿瘤的生长和转移扩散高度依赖肿瘤内的血管网络系统。经典的血管生成理论认为，当实体肿瘤直径大于2mm时要维持持续性生长就需要诱导生成新的血管来获取血供，否则肿瘤细胞就会因为缺血缺氧而发生坏死。另一方面，肿瘤组织内血管管壁结构不完整，不成熟的血管周细胞包绕率较低，基底膜厚薄万方数据天津医科大学硕士学位论文不一，也利于瘤细胞进入管腔发生血道转移。肿瘤诱导血管生成的主要步骤包括：肿瘤经过无血管的缓

7、慢生长期后释放多种血管生成因子，引起血管内皮细胞形态改变，降解宿主毛细血管静脉端的基底膜，刺激血管内皮细胞迅速增殖并向肿瘤迁徙，逐步发育成为有功能的毛细血管袢，并与宿主血管相互吻合，构成肿瘤的血液循环系统，最终由干细胞来源的血管周细胞定向分布形成成熟的血管。随着对肿瘤生物学研究的不断深入，最近又发现与肿瘤相关的血管形成除了经典的血管生成外，还存在血管套叠、血管共同选择、血管生成拟态等其他方式。明确调控肿瘤血管生成的分子机制是阐明其生长、转移的重要环节，并可为开发有效肿瘤治疗药物提供明确的切入点。尽管人们已经认识到肿瘤酸性微环境的诱导和维持

8、对肿瘤的增殖、侵袭、迁移、黏附能力具有重要影响，但其对于肿瘤血管生成的作用及机制目前仍不清楚。xu等学者发现肿瘤酸性微环境可通过ERKl／2MAPK信号通路使人脑间质瘤细胞VEGF表达上调n训