胶质瘤组织中血管生成拟态和gfap、vimentin表达的关系及其临床意义

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1、南方医科大学2011级硕士学位论文胶质瘤组织中血管生成拟态和GFAP、Vimentin表达的关系及其临床意义ClinicalSignificanceofVasculogenicMimicryandItsRelationwiththeExpressionofGFAPandVimentininHumanGliomas课题来源：自选学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院答辩委员会主席答辩委员会委员李婷余力肿瘤学专业学位型硕士第二临床医学院陈尊器教授张为民教授廖旺军教授张秀萍教授郑燕芳副教授论文评阅人葛日萍教授陈祥龙副教授2014年

2、5月21日硕士学位论文胶质瘤组织中血管生成拟态和GFAP、Vimentin表达的关系及其临床意义硕士研究生：李婷指导教师：余力教授一、研究背景摘要脑胶质瘤是成年人中最常见的颅内原发肿瘤，尽管临床上具备手术联合放化疗等全面综合治疗手段，胶质母细胞瘤患者的中位生存期也仅为12．15月[tl。其不容乐观的临床预后与胶质瘤自身浸润性生长的生物学特性有关，而瘤组织中微血管异常增生、高度血管化畸形在肿瘤的侵袭性生长过程中起重要作用。因此，肿瘤血管生成的相关研究一直成为热点。当前己在胶质瘤中得到证实并较公认的血管生成方式包括：血管共同选定(vascu

3、larCO—option)、成血管细胞募集(vasculogenesis)和出芽式血管生成(angiogenesis)。随着研究不断深入，近年来又发现了一种与经典内皮依赖性肿瘤血管生成途径完全不同的血液供应方式一“血管生成拟态”(Vasculogenicmimicry，VM)。此概念于1999年由美国Iowas大学Maniotis和Folberg等【2】根据对人眼葡萄膜黑色素瘤微循环的研究而提出，主要描述的是高度侵袭性肿瘤细胞通过自身可塑性和基质重构产生具有微循环功能的类血管样通道，通道内无血管内皮细胞衬覆，却能满足瘤组织血液供应。随后

4、，在多种非黑色素瘤恶性肿瘤组织中，如乳腺癌、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、前列腺癌、脑胶质瘤等，都相继报道了血管生成拟态【3捌。2005年，Yue和Chen等人在45例星形细胞瘤患者中证实有2例标本存在血管生成拟态现象【lJ。他们利用CD34／PAS双重染色法对胶质瘤标本进行处理，发现某些标本中存在PAS阳性CD34阴性的网络状结构相互连结形成半闭合或摘要完全闭合的环，中空的环状结构里面发现有红细胞和血浆。这些现象与Folberg等人提出的图案样基质型血管生成拟态描述完全一致[21。E1Hallanit31等在2010年使用CD34／PAS双重

5、染色法观察胶质母细胞瘤中的微血管，也发现了一种与CD34+的内皮细胞依赖性血管不同的管道型血管。这种管道可见红细胞存在，但是其管道壁上衬覆的是CD34‘的细胞。为了明确该管道的性质，研究者对病理组织标本进行连续切片的免疫组织化学染色观察，发现CD34+细胞构成的管道和CD34。细胞排列形成细胞的管道之间存在相连接的区域，并进一步证实了这种管道样血管实质上是内皮依赖性血管的延续。Shaifer等人提出胶质母细胞瘤(GBMs)中的VM存在与肿瘤的放疗抵抗有关。他们在三维器官型培养基上共同培养GFP转染的胶质瘤细胞和红色活性染料标记的内皮细胞

6、，发现首先是内皮细胞形成血管结构，接着胶质瘤细胞在48小时内整合加入形成马赛克血管网络。在血管生成的条件下，胶质瘤细胞形成三维立体的血管网络，但是这些胶质瘤细胞始终未表达特异性内皮细胞分子，表明该血管样网状结构就是血管生成拟态(VM)。Liu等人认为血管生成拟态(VM)是影响胶质瘤患者预后的不良因素之一，同时有趣的发现瘤组织中的VM大多出现在微血管密度较低的区域，从而提出VM很可能是肿瘤新生血管的一种补充方式。该研究在探讨VM阳性患者的不良预后是否由胶质瘤WHO高级别所决定的时得出的结论却是，胶质母细胞瘤(WHoN级)中是否存在血管生成

7、拟态对其预后没有影响。但该研究样本量偏小，需要进一步研究来证实。目前普遍认为，肿瘤细胞的可塑性(tumorcellplasticity)是VM形成的关键环节，其相关机制还尚未完全明确。肿瘤细胞模拟其他类型细胞的基因表达和生物学行为的特性被称为“可塑性”，它是VM形成的分子基础。肿瘤细胞的可塑性，与细胞生长、粘附和形态的改变密切相关。细胞形态学上的改变往往能反映细胞的生长特性与功能的改变。而细胞骨架(cytoskeleton)是决定细胞形态的主要物质。正常情况下，细胞骨架与胞膜连接，与细胞外基质进行跨膜反应，控制膜受体及微丝粘着斑的活性状

8、态，进而调节细胞的黏附和运动；而硕士学位论文骨架系统结构的变化可干扰信号传导系统的工作，最终导致肿瘤细胞发生生物学性状改变。因此考虑胶质瘤细胞骨架结构的重塑与血管生成拟态(VM)发生过程中肿瘤细胞可塑性的形