i-tac-cxcr3诱导血管生成拟态形成在结肠癌肝转移中的作用

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1、南方医科大学2009级博士学位论文I-TAC--CXCR3诱导血管生成拟态形成在结肠癌肝转移中的作用I-TAC--CXCR3inducedvasculogenicmimicryinhepaticmetastasisofcoloniccarcinoma’课题来源：自选专业名称学位申请人指导教师答辩委员会主席答辩委员会成员外科学任鹏李国新教授卫洪波教授林锋教授蔡世荣教授黄宗海教授黄祥成教授丁自海教授朱正鹏教授论文评阅人兰平教授谭敏教授黄宗海教授2012年05月01日广州博士学位论文㈩IIPrIPIrllIllIrlrllIIlY2257155I．TAC．CXCR3诱导

2、血管生成拟态形成在结肠癌肝转移中的作用博士研究生：任鹏指导老师：李国新摘要一．研究背景：1．探究预测转移机制是影响结肠癌肝转移预后的关键因素。结肠癌是消化系统常见恶性肿瘤，发病率占胃肠道肿瘤的第3位。近年来由于医疗水平的进步多数患者得以在早期发现并进行相应治疗，然而即使在早期切除原发肿瘤后，大约40％的患者在5年内出现腹腔复发和肝转移，而且其发病率逐年上升【11。Tsai等【21研究发现结肠癌同时伴有肝转移行同期肝切除手术5年生存率只有16．8％。化疗(肝灌注化疗)因为靶向性不高，对正常组织损伤较大，对患者长期生存无显著改善作用。冷冻消融和射频消融对杀灭肿瘤细胞有

3、确切效果，但其是否可以延长总体的生存时间，尚未有明确结论。目前认为，结肠癌肝转移的过程包括细胞外基质(ECM)的降解、细胞黏附性能的改变、肿瘤细胞局部浸润、肿瘤血管生成、肿瘤细胞循环内播散和免疫逃逸、肿瘤细胞血管内栓塞及肿瘤细胞在新的微环境重新生长等几方面【3’4】。寻找更为有效的干预方法及探究预测转移机制是解决问题的关键所在。2．目前血管生成在结肠癌肝转移中的研究现状在肿瘤形成及转移过程中，肿瘤血管生成起了非常重要的作用。肿瘤的一个亚群细胞转换为有血管生成基因的表型(allangiogenicphenotype)后，新生血管就开始迅速生成，肿瘤将进一步生长并发生

4、转移【5】。Strieter提出在恶性肿瘤的生长和发展过程中存在血管生成因子及血管稳定因子之间的失衡【6】。肿瘤细胞可摘要以通过过度表达一种或多种正性的血管生成调节因子、促使细胞间质含有的血管生成蛋白的释放、促宿主相关细胞释放其内的血管生成因子等方式来促进局部血管生成。促肿瘤血管生成的最重要的因子是血管内皮生长因子(VEGF)。在结肠癌，VEGF是影响结肠癌肝转移的重要因素【71。除了VEGF外，血小板源性内皮细胞生长因子(PD．ECGF)在结肠癌的血管生成过程中也有重要作用。PD．ECGF是一种促血管生成因子，在低VEGF表达的富含血管生成的结肠癌中，PD．EC

5、GF可能有重要作用。血管生成拟态是一种与经典肿瘤血管生成途径不同，不依赖于机体内皮细胞的全新肿瘤微循环模式。在血管生成方面，既往对结肠癌肝转移的研究集中在肿瘤血管密度的增加和血管因子的生成方面。但血管生成拟态的形成是否和结肠癌转移有关，目前无系统研究。3．I-TAC---CXCR3诱导血管生成的研究现状趋化因子的主要作用是趋化细胞的迁移，细胞沿着趋化因子浓度增加的信号向趋化因子源处迁徙。最近研究发现，趋化因子作为肿瘤微环境中关键信号分子，在肿瘤的侵袭及转移中起着重要的作用。1998年首次证实BR-1基因编码的产物为趋化因子I-TAC，编码基因位于人染色体4q21．

6、2。由94个氨基酸组成(包括21氨基酸信号序列)，成熟I-TAC由73个氨基酸组成，分子量约为8300[81，属于ELRCXC趋化因子家族。I-TAC受体为CXCR3，由368个氨基酸组成，其编码基因位于人染色体Xql3。CXCR3分子结构中含有7个富含巯基氨基酸的Ct螺旋穿膜区，属于7次跨膜转运G蛋白偶联受体超家族，经异源三聚体G蛋白传递信号。CXCR3不仅是I-TAC的受体，也是Mig、IP．10的受体。其主要分布在Thl细胞和B细胞，NK细胞和EC也有表达【9】。在血管生成方面，I-TAC可以作为血管生成或抗血管生成的因子，而且I-TAC和CXCR3还可以与

7、VEGF相互协同作用。癌细胞可以直接产生I-TAC，也可以通过调控周围的炎症细胞来释放I-TAC进行血管生成的调控。此外，CXCR3还可以直接调控细胞的凋亡【lo】。趋化因子I-TAC血管调控作用同CXCR3的结合是相关联的【11】。Ⅱ博士学位论文目前研究指出，I-TAC--CXCR3不但介导癌细胞的定向移动，还参与了包括穿入血管，锚定，穿出血管，免疫逃逸，增殖并血管生成等每个过程【l21。在胃癌手术切除标本中发现肿瘤组织CXCR3表达明显高于相应癌旁组织，胃癌细胞系CXCR3也升高【131。推断CXCR3及其配体以协同作用的方式与粘附分子合作来决定肿瘤细胞的侵袭

8、及增殖能力