协同刺激分子b7h3在人结直肠癌肿瘤微环境中的作用机制与临床意义

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1、协同刺激分子B7．H3在人结直肠癌肿瘤微环境中的作用机制及临床意义中文摘要协同刺激分子B7．H3在人结直肠癌肿瘤微环境中的作用机制及临床意义中文摘要正常细胞与其周围的组织环境之间存在动态平衡，两者共同作用可以调控细胞增殖、分化、凋亡以及细胞表面相关因子的分泌和表达。在肿瘤发生恶变的过程中，这一平衡遭到破坏。肿瘤细胞无限增殖，就需要不停地建立适于自己生长的外部组织环境，此即肿瘤微环境。肿瘤微环境中，存在着正性和负性免疫成分，包括巨噬细胞M叭粒细胞、效应T细胞(Tc)、调节性T细胞(Tregs)、失能状态T细胞(AnergicTcell)等。在

2、肿瘤发生和发展的不同阶段，由于微环境中免疫细胞亚群数量和功能的改变，以及产生不同的细胞因子和介导不同的免疫应答，导致免疫系统从免疫监视功能对肿瘤耐受，并呈现共生存，最后促形成肿瘤免疫逃逸。由此看来，肿瘤浸润免疫细胞看来更象是一把“双刃剑”，在肿瘤的发生和进展中发挥重要作用。肿瘤微环境中介导肿瘤免疫逃逸的因素主要是功能异常的抗原递呈细胞(括树突状细胞和巨噬细胞)、髓样抑制细胞和调节性T细胞、以及肿瘤细胞和间质细胞异常高表达负性免疫分子。“协同刺激信号”是1970年吐1Bretscher和Cohn在T细胞活化双信号模型的基础上提出的，随着研究的

3、不断深入，介导协同刺激信号的协同刺激分子已成为免疫学研究新的热点之一。近年，一些协同刺激分子被发现在多种肿瘤中异常表达。肿瘤细胞协同刺激分子的表达改变，包括正性协同刺激分子表达的下降以及负性协同刺激分子表达的增高，参与了肿瘤免疫逃逸、肿瘤转移与迁徙等过程，是构成肿瘤微环境的重要因素。近年发现的B7家族的一系列新成员在肿瘤中的异常表达，使得对B7家族协同刺激分子的关注不断增加。B7．H3是2001年从人DC的cDNA库中克隆得到的B7家族的一个成员。人B7．H3基因定位于15q24，属免疫球蛋白家族的I型跨膜蛋白。人B7-H3mRNA在人类组

4、织中广泛表达，而蛋白在正常组织几乎不表达。鼠和人B7．H3都具有包括一个IgV样和一个IgC样的双区域结构(2IgB7-H3)，而人和其他灵长类动物证实还具有IgV-IgC-IgV-IgC(4IgB7．H3)的四区域结构。最初的研究表明B7．H3能刺激CD4+T细胞的增殖，使CTL1．中文摘要协同刺激分子B7．H3在人结直肠癌肿瘤微环境中的作用机制及临床意义活性增加，同时提高IFN吖的分泌和表达，被认为是一正性协同刺激分子。随后的研究发现，B7．H3信号可负性调控T细胞的活化及其介导的免疫应答，因此认为B7．H3可能是一负性协同刺激分子。由

5、于B7．H3的受体目前尚未确认，使得对其功能的研究难以深入开展。业已表明，B7．H3蛋白在诸多肿瘤组织中高表达，呈现在肿瘤细胞表面及胞浆里，在肿瘤血管也有表达，尤为有意义的是异常表达的B7．H3分子与肿瘤的临床病理因素和预后相关，显示其在肿瘤发生和进展中的重要作用。目前，对于B7．H3分子在肿瘤组织中异常表达的调节机制，以及B7．H3分子如何参与肿瘤免疫应答的调控机制尚待研究。结直肠癌是人类最常见的癌症之一，在世界范围内发病率及死亡率居恶性肿瘤第四位。结直肠癌的发生呈现出从正常组织，经过息肉、腺瘤、高级别瘤变等病变缓慢发展至癌的漫长过程，微

6、环境中免疫细胞的浸润、免疫因子的产生及其与肿瘤细胞的相互作用，发挥了极其重要的作用。本文在B7．H3分子在结直肠肿瘤微环境表达的临床意义的基础上进一步探讨及B7．H3对肠癌肿瘤微环境中浸润免疫细胞的作用和机制。第一部分协同刺激分子B7．H3在人结直肠癌中表达的临床意义【目的】检测人结直肠癌组织中协同刺激分子B7．H3的表达，分析其表达与肠癌临床病理因素及患者生存时间的关系，探讨B7．H3的表达在肠癌演进过程中的意义。【方法】收集肠癌手术切除的组织219例，统计患者的病理资料及生存时间；分别收集肠癌演进过程中的各阶段病变组织，包括息肉、腺瘤、

7、高级别瘤变和肠癌组织。通过免疫组织化学染色方法，分析B7一H3分子在肠癌组织中的表达，统计学分析其表达的意义。【结果】免疫组化结果显示，219例结直肠癌患者中，99例患者组织低表达B7．H3分子，占45．2％；120例患者组织高表达B7．H3分子，占54．8％。B7．H3在肠癌组织的表达水平与患者性别、肿瘤部位、淋巴结转移、远处转移以及是否粘液腺癌无显著相关性；而与患者的年龄、肿瘤大小、分化程度以及肿瘤的分期密切相关。生存分析显示B7．H3表达水平与肠癌患者生存率的相关性虽无显著统计学意义，但40个月后的生存情况显示了B7．H3低表达患者的

8、生存率高于B7．H3高表达患者的趋势。进而U协同刺激分子B7．H3在人结直肠癌肿痛微环境中的作用机制及临床意义中文摘要研究发现B7．H3在腺瘤阶段就呈现表达，而后高表达在高级别瘤