甲型h1n1流感重症病例危险因素的研究

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1、山东大学硕士学位论文甲型H1N1流感重症病例危险因素的研究专业：流行病与卫生统计学导师：毕振强教授硕士研究生：尹玉岩中文摘要【背景】甲型H1N1流感大流行初期，大多数病例的临床症状较轻，严重程度明显低于1918年流感大流行。但随着疫情的不断发展，重症及危重症病例数不断增加并出现死亡病例。西方国家的研究已经初步证实，甲型H1N1流感重症病例与老年人、婴幼儿、基础疾病(慢性肺部疾病、糖尿病、肥胖)、免疫抑制、妊娠和从发病到就医间隔时间过长等因素有关。目前，中国的研究大多限于临床资料的分析，以及各种救治方法的探讨，尚缺乏对重症病例危险因素

2、的研究。为研究上述因素是否也是导致中国甲型H1N1流感重症病例的危险因素，探索是否有其他的危险因素存在，本课题采用病例对照研究方法从流行病学的角度分析甲型H1N1流感重症、危重症病例危险因素；并通过对代表毒株血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)基因检测，从分子水平上分析甲型HINI流感病毒的变异特点和规律，分析重症病例毒株与轻症病例毒株的差异，探索导致重症病例发生的病原学因素。【目的】1．分析影响甲型H1N1流感病例的相关变量，探讨导致重症及危重症病例发生的危险因素，为今后流感监测及防控提供科学依据。2．研究甲型HINI流感病毒的HA

3、和NA基因在流行过程中的分子进化特点和遗传变异规律，分析甲型H1NI流感重症与轻症病例毒株HA和NA基因核苷酸和氨基酸同源性与差异，探索导致重症病例发生的病原学因素，为预测流感发展趋势及预防重症病例的出现提供基础理论依据。【方法】本课题采用随机抽样方法，随机抽取了山东省343侈JJ重症病例和343仞J轻症病例，利用卫生部《甲型H1N1流感监测方案》统一的调查表，对病例进行详细的山东大学硕士学位论文个案调查，收集确诊病例的一般信息、流行病学史和临床资料，进行病例对照研究。采集确诊病例咽拭子标本，分离和培养甲型H1N1流感病毒。随机抽取

4、部分代表性甲型H1N1流感病毒毒株，进行RT-PCR扩增和基因测序。利用Primer5．0软件设计引物，采用RT-PCR技术扩增甲型H1N1流感病毒的HA和NA基因片段，并进行测序。数据整理使用MicrosoftOfficeExcel2007，数据统计分析使用SAS9．1软件。数据正态性检验使用Kolmogorov-Smimov检验，率和构成比的比较使用#检验和Fisher确切概率检验。分别采用单因素和多因素logistic回归模型对危险因素进行分析并计算比值比(oddsratio，OR)和95％可信区间(confidenceint

5、erval，CI)。P<0．05为差异有统计学意义。同源性分析采用DNASTAR软件包中的EditSeq程序和MegAlign程序；多序列比对采用MolecularEvolutionaryGeneticsAnalysis4．O(MEGA4．O)软件的ClustalW程序；系统发生树的构建使用MEGA4．0软件Neighbor-Joining(NJ)法。【结果】1．多因素分析显示，体质指数、年龄、职业、慢性呼吸系统疾病、糖尿病、妊娠、发病与首次就诊时间间隔等因素为发生甲型H1N1流感重症临床表现的独立危险因素。超重者发生重症的风险为正

6、常人群的3．01倍(95％CI1．53．5．91)，肥胖者则更高，达41．02倍(95％CI5．29．318．13)。相对于6．59岁人群，5岁以下和60岁以上人群发生重症的风险为22．18倍(95％CI6．18．79．63)。相对于其他职业，农民发生重症的风险为9．44倍(95％CI4．47．19．95)。既往患慢性呼吸系统疾病者发生重症的风险增加，为既往未患慢性呼吸系统疾病人群的26．33倍(95％CI3．23．214．69)。既往患糖尿病者发生重症的风险为既往未患糖尿病人群的15．54倍(95％CI1．81．133．47)。患

7、甲型H1N1流感时处于妊娠状况者发生重症的风险为普通人群的8．39倍(95％CI2．36．29．89)。发病2天以上才就诊的人群相对发病2天以内即就诊的人群，发生重症的风险为3．12倍(95％CI1．90—5．11)。2．山东省所分离的HA基因序列和NA基因序列的同源性分别为96．4．99．6％和99．1．100％。HA基因系统进化树分析显示，山东省早期病例，特别是输入病例与疫苗推荐株亲缘关系较近，本地病例与疫苗株及早期输入病例亲缘关系较远。没有明显的地域特征。重症病例的毒株分散在基因进化树中。重症病例毒株A／SDSZ／SWLl69

8、／2009(H1N1)独立为一支，且与疫苗株及中国代表株亲缘关系最2山东大学硕士学位论文远。山东省分离的甲型H1N1流感重症病例的NA序列聚集成一簇，与轻症病例毒株序列差异较大，与国际疫苗株处于不同分支上，亲缘关系较远。3．HA蛋白4